Właściwości farmakodynamiczne
ACEBIS 2,5 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku ACEBIS – charakterystyka ogólna

ACEBIS jest produktem leczniczym należącym do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inhibitory ACE w połączeniu z innymi lekami (kod ATC: C09BX05). Zawiera dwie substancje czynne: ramipryl (inhibitor konwertazy angiotensyny) oraz bisoprolol (selektywny beta-adrenolityk), które wykazują synergistyczne działanie w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania substancji czynnych

Mechanizm działania bisoprololu

Bisoprolol jest wysoce selektywnym beta₁-adrenolitykiem, który nie wykazuje wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej ani istotnego klinicznie działania stabilizującego błony komórkowe. Charakteryzuje się małym powinowactwem do receptorów beta₂ znajdujących się w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń, a także do receptorów beta₂ związanych z regulacją metaboliczną. Ta wysoka selektywność wobec receptorów beta₁-adrenergicznych sprawia, że bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór w drogach oddechowych ani na procesy metaboliczne zależne od receptorów beta₂. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, selektywność tego leku utrzymuje się również poza zakresem dawek terapeutycznych.²

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który w organizmie ulega przekształceniu do aktywnego metabolitu – ramiprylatu. Aktywny metabolit hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazę I, znany również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach dwie istotne reakcje:

• konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji zwężającej naczynia krwionośne)
• rozpad bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia krwionośne)

Działanie ramiprylatu prowadzi zatem do zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w efekcie skutkuje rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ponadto, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu.³

Warto zauważyć, że przeciętna reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u pacjentów rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, u których zazwyczaj występuje mała aktywność reniny, w porównaniu do pacjentów innych ras.⁴

Działanie farmakodynamiczne substancji czynnych

Działanie farmakodynamiczne bisoprololu

Bisoprolol nie wykazuje znaczącego działania inotropowego ujemnego. Maksymalne działanie leku obserwuje się po 3-4 godzinach od podania. Ze względu na długi okres półtrwania wynoszący 10-12 godzin, bisoprolol utrzymuje działanie terapeutyczne przez pełne 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Maksymalny efekt hipotensyjny zazwyczaj jest osiągany po 2 tygodniach stosowania.⁵

W przypadku doraźnego podania pacjentom z chorobą niedokrwienną serca bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol zmniejsza częstość akcji serca i objętość wyrzutową, co prowadzi do redukcji pojemności minutowej serca oraz zużycia tlenu. Przy długotrwałym stosowaniu początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania beta-adrenolityków jest najprawdopodobniej związany ze zmniejszeniem aktywności reninowej osocza.⁶

Podstawowy mechanizm działania bisoprololu polega na blokowaniu receptorów beta-adrenergicznych w sercu, co hamuje reakcję na pobudzenie współczulne. Skutkuje to zwolnieniem czynności serca oraz osłabieniem kurczliwości, prowadząc do zmniejszenia zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen – efekt szczególnie korzystny w leczeniu dławicy piersiowej związanej z chorobą wieńcową.⁷

Działanie farmakodynamiczne ramiprylu

Działanie ramiprylu w nadciśnieniu tętniczym charakteryzuje się wyraźnym zmniejszeniem obwodowego oporu tętniczego. Jednocześnie nie obserwuje się zazwyczaj znaczących zmian w przepływie osocza przez nerki ani w wielkości przesączania kłębuszkowego. Stosowanie ramiprylu u pacjentów z nadciśnieniem prowadzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁸

Efekt przeciwnadciśnieniowy po podaniu pojedynczej dawki ramiprylu staje się zauważalny po 1-2 godzinach od przyjęcia leku doustnie, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Działanie to utrzymuje się zwykle przez 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. Maksymalny efekt hipotensyjny podczas ciągłej terapii ramiprylem jest zazwyczaj osiągany po 3-4 tygodniach. Badania kliniczne potwierdziły utrzymywanie się działania przeciwnadciśnieniowego nawet w trakcie długoterminowego leczenia trwającego 2 lata.⁹

Istotną zaletą ramiprylu jest fakt, że nagłe odstawienie leku nie powoduje szybkiego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego (tzw. efektu „z odbicia”).¹⁰

W przypadku niewydolności serca ramipryl wykazuje skuteczność u pacjentów z niewydolnością klasy II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Lek ten korzystnie wpływa na hemodynamikę serca poprzez obniżenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory, zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego oraz zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego. Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne bisoprololu

Skuteczność bisoprololu w leczeniu niewydolności serca została potwierdzona w badaniu klinicznym CIBIS II, do którego włączono 2647 pacjentów. U 83% badanych (N=2202) występowała niewydolność serca klasy III wg NYHA, a u 17% (N=445) – klasy IV wg NYHA. Wszyscy pacjenci charakteryzowali się stabilną objawową skurczową niewydolnością serca z frakcją wyrzutową ≤35% potwierdzoną w badaniu echokardiograficznym.¹²

Wyniki badania CIBIS II wykazały, że stosowanie bisoprololu prowadziło do:

• zmniejszenia całkowitej śmiertelności z 17,3% do 11,8% (redukcja względna o 34%)
• ograniczenia częstości nagłych zgonów z 6,3% do 3,6% (redukcja względna o 44%)
• zmniejszenia liczby epizodów niewydolności serca wymagających hospitalizacji z 17,6% do 12% (redukcja względna o 36%)
• istotnej poprawy stanu czynnościowego pacjentów według klasyfikacji NYHA

Należy zaznaczyć, że w fazie dostosowywania dawki bisoprololu odnotowano hospitalizacje z powodu bradykardii (0,53%), niedociśnienia tętniczego (0,23%) i ostrej dekompensacji (4,97%), jednak częstość tych zdarzeń nie przekraczała wartości obserwowanych w grupie placebo (odpowiednio 0%, 0,3% i 6,74%). W trakcie całego badania liczba udarów mózgu zakończonych zgonem i prowadzących do niepełnosprawności wyniosła 20 w grupie leczonej bisoprololem i 15 w grupie placebo.¹³

W kolejnym badaniu klinicznym – CIBIS III – uczestniczyło 1010 pacjentów w wieku ≥65 lat z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca (CHF, klasa II lub III wg NYHA) i frakcją wyrzutową lewej komory ≤35%, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami ACE, beta-adrenolitykami ani antagonistami receptora angiotensyny. Pacjenci otrzymywali bisoprolol w skojarzeniu z enalaprylem przez 6 do 24 miesięcy, po początkowym 6-miesięcznym okresie monoterapii jednym z tych leków.¹⁴

W badaniu CIBIS III zaobserwowano tendencję do częstszego występowania zaostrzenia przewlekłej niewydolności serca podczas stosowania bisoprololu we wstępnym 6-miesięcznym okresie leczenia. Analiza zgodnie z protokołem badania nie wykazała równorzędności rozpoczynania terapii od bisoprololu w porównaniu do rozpoczynania od enalaprilu. Niemniej jednak, obie strategie charakteryzowały się podobną częstością występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon i hospitalizację (32,4% w grupie wstępnego leczenia bisoprololem wobec 33,1% w grupie wstępnego leczenia enalaprylem). Badanie potwierdziło, że bisoprolol może być stosowany również u osób starszych z łagodną lub umiarkowaną przewlekłą niewydolnością serca.¹⁵

Badania kliniczne ramiprylu

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa ramiprylu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. U około 85% pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem samoistnym obserwowano prawidłową odpowiedź na leczenie ramiprylem w dawce 2,5 lub 5 mg/dobę. W przypadku pacjentów z ciężkim nadciśnieniem odsetek odpowiedzi na monoterapię ramiprylem jest niższy (około 40%), jednak działanie obniżające ciśnienie krwi można wzmocnić poprzez dodanie leku moczopędnego. Warto podkreślić, że stosowanie inhibitora ACE w połączeniu z tiazydem zmniejsza ryzyko hipokaliemii wywoływanej przez diuretyki.¹⁶

Pojedyncza dawka ramiprylu w zakresie 2,5-20 mg podana doustnie pacjentom z nadciśnieniem pierwotnym obniża zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze w sposób zależny od dawki, nie wpływając na prawidłowe dobowe wahania ciśnienia tętniczego ani częstość akcji serca.¹⁷

Działanie przeciwnadciśnieniowe ramiprylu utrzymuje się u pacjentów z cukrzycą. Dane kliniczne wskazują, że lek korzystnie wpływa na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z cukrzycą i nefropatią. Ramipryl zmniejsza również przerost lewej komory. W badaniach klinicznych potwierdzono, że lek jest dobrze tolerowany w praktyce ogólnej – terapię z powodu nietolerancji przerywa maksymalnie 5% pacjentów.¹⁸

W zakresie leczenia niewydolności serca, korzystne działanie ramiprylu obejmuje:

• zmniejszenie obciążenia następczego, co zwiększa objętość wyrzutową komór i poprawia frakcję wyrzutową
• zmniejszenie obciążenia wstępnego, co redukuje przekrwienie płucne i ogólnoustrojowe oraz obrzęki
• poprawę stosunku podaży tlenu do zapotrzebowania, głównie poprzez zmniejszenie zapotrzebowania dzięki redukcji obciążenia następczego i wstępnego
• zapobieganie wywoływaniu przez angiotensynę II szkodliwej przebudowy mięśnia sercowego

¹⁹

U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką zastoinową niewydolnością serca stosowanie pojedynczej doustnej dawki ramiprylu 5 mg lub 10 mg wykazało korzystny wpływ na zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, z towarzyszącym odruchowym wzrostem pojemności minutowej serca.²⁰

Skuteczność ramiprylu została również potwierdzona u pacjentów po zawale mięśnia sercowego, gdzie lek pomaga ograniczyć szkodliwą przebudowę mięśnia sercowego występującą po zawale.²¹

Badanie AIRE

Badanie kliniczne Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) przeprowadzone na dużą skalę wykazało, że ramipryl podawany w dawce 5 mg lub 10 mg/dobę istotnie zmniejszał ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny o 27% u pacjentów z klinicznymi objawami niewydolności serca po ostrym zawale mięśnia sercowego. Korzystne działanie ramiprylu było zauważalne już po 30 dniach leczenia i wydawało się największe u pacjentów z cięższymi uszkodzeniami komór po zawale.²²

Badanie HOPE

W badaniu prewencyjnym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) z kontrolą placebo, w którym uczestniczyło ponad 9200 pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, ramipryl był dołączany do standardowej terapii. Do badania włączono pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (potwierdzona mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, niskie stężenie cholesterolu HDL lub palenie tytoniu).²³

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udaru mózgu – zarówno każdego z tych zdarzeń osobno, jak i wszystkich łącznie (co stanowiło złożony pierwszorzędowy punkt końcowy badania).²⁴

Dane kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – badały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁶

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²⁷

W związku z powyższymi wynikami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁹

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu. Również częściej występowały zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane, takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, obejmującym 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem samoistnym) w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu. Dawkowanie miało na celu osiągnięcie stężenia ramiprylatu w osoczu odpowiadającego stężeniu osiąganemu u osób dorosłych po podaniu dawek: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg, w przeliczeniu na masę ciała.³¹

Po 4 tygodniach terapii ramipryl okazał się nieskuteczny w zakresie obniżania ciśnienia skurczowego, natomiast największa dawka skutecznie obniżała ciśnienie rozkurczowe. Ramipryl stosowany w średnich lub dużych dawkach istotnie obniżał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.³²

Efektu tego nie zaobserwowano w 4-tygodniowym, randomizowanym badaniu odstawiania z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, gdzie zwiększano dawkę ramiprylu. Badanie to objęło 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem samoistnym). Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy jedynie niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie po zastosowaniu żadnego z trzech badanych zakresów dawek ramiprylu [dawki małe (0,625 mg–2,5 mg), dawki średnie (2,5 mg–10 mg) lub dawki duże (5 mg–20 mg)], przeliczanych odpowiednio do masy ciała pacjenta. W badaniach pediatrycznych nie zaobserwowano liniowej zależności reakcji od dawki dla ramiprylu.³³