Właściwości farmakokinetyczne
ACEBIS 2,5 mg + 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku ACEBIS

Lek ACEBIS zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol i ramipryl, których charakterystyka farmakokinetyczna różni się istotnie, co ma znaczenie dla optymalizacji terapii pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych obu składników aktywnych preparatu ACEBIS.¹

Właściwości farmakokinetyczne bisoprololu

Wchłanianie bisoprololu

Bisoprolol po podaniu doustnym charakteryzuje się niemal całkowitym wchłanianiem (>90%) z przewodu pokarmowego. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi około 85-90%. Obecność pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu, co stanowi istotną zaletę kliniczną. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin po podaniu. Należy jednak zauważyć, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest zależny od pH środowiska i może ulegać zmianom.^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. Opisywano też jednak, że szybkość/zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach jest wysoce zależna od pH i może się zmieniać.”>2}

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo, średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynosi około 31,86 ng/ml i jest osiągane w ciągu około 2 godzin (Tmax).³

Dystrybucja bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 3,2 l/kg masy ciała. Wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1, co oznacza równe zaangażowanie obu tych dróg w eliminację leku. Badania na zwierzętach wykazały, że bisoprolol jest szybko i w dużym stopniu dystrybuowany w organizmie, jednak w niewielkim zakresie przenika przez łożysko. Istotne z punktu widzenia działań niepożądanych jest to, że lek przenika przez barierę krew-mózg jedynie w niewielkim stopniu w porównaniu z innymi beta-blokerami, takimi jak metoprolol czy propranolol.⁴

Metabolizm bisoprololu

Bisoprolol jest umiarkowanie rozpuszczalny w tłuszczach i podlega jedynie umiarkowanemu metabolizmowi wątrobowemu. W jego metabolizmie stwierdzono wyłącznie szlaki oksydacyjne, bez późniejszej koniugacji. Jest metabolizowany głównie przez enzym CYP3A4 do nieczynnych metabolitów. Uczestniczy również CYP2D6, jednak jego udział nie ma większego znaczenia klinicznego.⁵

Proces metaboliczny obejmuje O-dealkilację, po której następuje utlenienie do trzech metabolitów kwasu karboksylowego. U człowieka te metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Bisoprolol nie ulega stereoselektywnemu metabolizmowi u ludzi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny. Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a pozostała część jest metabolizowana w wątrobie. Bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym i wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, co przekłada się na niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁶

Eliminacja bisoprololu

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równoważnymi drogami: 50% jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h.⁷

Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność przy podawaniu raz na dobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby do około 13 godzin.⁸

Liniowość farmakokinetyki bisoprololu

Bisoprolol wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie od 5 do 20 mg. Kinetyka bisoprololu jest niezależna od wieku pacjenta.⁹

Farmakokinetyka bisoprololu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazały wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji (T1/2) do 13,5 godziny po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę. Maksymalne stężenie w surowicy wynosiło 62 µg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników osiągało wartość 36 µg/l. Pomimo tych różnic, nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów dializowanych otrzymujących 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę z powodu nadciśnienia, okres półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) był istotnie wydłużony w dniach bez dializy w porównaniu do grupy kontrolnej zdrowych ochotników. Co istotne, stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było niemal równe stężeniu maksymalnemu (Cmax) u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.¹¹

Wykazano dodatnią korelację między klirensem po podaniu doustnym (CL/F) bisoprololu a klirensem kreatyniny (CLcr), co potwierdza, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki bisoprololu.¹²

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu u osób w podeszłym wieku nie ulega zmianom o istotnym znaczeniu klinicznym. W związku z tym nie jest konieczne dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na wiek pacjenta.¹³

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III wg NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. Maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym wynosi 64±21 ng/ml dla dawki dobowej 10 mg, a okres półtrwania wynosi 17±5 godzin.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne ramiprylu

Wchłanianie ramiprylu

Po podaniu doustnym ramipryl wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając stężenie maksymalne w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie zmienia się w istotnym stopniu w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹⁵

Biodostępność czynnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga stężenie maksymalne w osoczu po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około czterech dobach leczenia.¹⁶

Dystrybucja ramiprylu

Ramipryl i ramiprylat wiążą się z białkami osocza w różnym stopniu – około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny, wiążąc się z nią w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i powoli osiągając równowagę.¹⁷

Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu. Stężenia ramiprylu w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi. Objętość dystrybucji wynosi około 90 l, a względna objętość dystrybucji ramiprylatu około 500 l.¹⁸

Metabolizm ramiprylu

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do czynnego metabolitu, ramiprylatu, przez enzymy z grupy karboksyloesteraz. Dodatkowo powstają ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu, które są metabolitami nieaktywnymi farmakologicznie.¹⁹

Eliminacja ramiprylu

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może świadczyć zarówno o wydalaniu metabolitów z żółcią, jak i o leku niewchłoniętym. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²⁰

Metabolity są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. Podczas początkowego, szybkiego spadku, oznaczającego dystrybucję leku, okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Z powodu silnego wiązania z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem, ramiprylat cechują dwie fazy eliminacji. W pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, a w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest znacznie wydłużony i wynosi ponad 50 godzin. ^{50 godzin.”>21}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w fazie szybkiej początkowej dystrybucji i około 110 godzin w fazie wolnej eliminacji.²²

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13-17 godzin w przypadku dawek 5-10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, uzyskuje się po około 2-4 dobach leczenia. Nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²³

Liniowość farmakokinetyki ramiprylu

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio proporcjonalne do dawki. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu jest podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu wykazywało liniową zależność od dawki ramiprylu w tym zakresie. Obserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg u zdrowych ochotników, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁴

Farmakokinetyka ramiprylu w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu na skutek zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych, a stężenie ramiprylu w osoczu zwiększa się. Maksymalne stężenia ramiprylatu u takich pacjentów nie różnią się jednak od występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁶

Laktacja

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej nie wykrywa się ramiprylu w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że skutek po podaniu dawek wielokrotnych nie jest znany.²⁷

Osoby w podeszłym wieku

Badanie farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku wykazało, że u starszych pacjentów maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe. Średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób w podeszłym wieku niż u młodszych ochotników. Odzysk z moczu nie różnił się od tego u młodszych ochotników.²⁸

Dane farmakokinetyczne ramiprylu i ramiprylatu u pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat) były podobne do odpowiadających im danych uzyskanych u młodszych, zdrowych osób. Opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).²⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym, w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg mc. ramipryl był szybko i w dużym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2-3 godzin.³⁰

Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="ACEBIS" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 31

Dawka 0,05 mg/kg mc. u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. podawana dzieciom powodowała uzyskanie stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³²

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml po 1,4 h; okres półtrwania wynosił 2,4 ± 1,2 godz. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml po 4,6 godz.; T1/2 dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godz.³³

Całkowity odzysk ramiprylu i metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności ACE, a 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.³⁴

Stężenia leku i aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz uległo spowolnieniu. Wyniki te wskazują, że w przypadku tych pacjentów odpowiednia może być mała dawka, z indywidualnym dostosowywaniem dawki, początkowo z użyciem niższych dawek (1,25-2,5 mg) oraz że dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁵

Rasa

Działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u innych ras, co należy uwzględnić podczas planowania terapii.³⁶

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych bisoprololu i ramiprylu