Uwiteus – Patofizjologia i mechanizm

Uwiteus
Patofizjologia i mechanizm

Uveitis, czyli zapalenie błony naczyniowej oka, jest złożonym stanem zapalnym o podłożu immunologicznym, w którym kluczową rolę odgrywają limfocyty T CD4+, zwłaszcza podtypy Th1 i Th17, wydzielające prozapalne cytokiny takie jak TNF-α, IL-6, IL-8, IL-17 i IL-23. Patogeneza obejmuje uszkodzenie bariery krew-siatkówka (RPE i śródbłonek naczyń siatkówkowych), co umożliwia infiltrację aktywowanych limfocytów T do oka. Genetyczne predyspozycje, zwłaszcza związane z HLA (np. HLA-B27, HLA-DR2, DR15), oraz aktywacja szlaku JAK-STAT, w szczególności STAT3, są istotne w rozwoju choroby. Również mikrobiota jelitowa i dysbioza wpływają na równowagę immunologiczną, modulując odpowiedź Th17/Treg, co może nasilać proces zapalny. Infekcje wirusowe (herpes simplex, varicella zoster) oraz leki (np. bisfosfoniany) mogą indukować uveitis poprzez mechanizmy bezpośrednie i pośrednie, w tym mimikrę antygenową i reakcje immunologiczne. Współistnienie z chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa czy młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (JIA), podkreśla złożoność etiologii i mechanizmów immunopatologicznych.

Patogeneza Uweitisu

Uweitis, czyli zapalenie błony naczyniowej oka, jest złożonym stanem zapalnym, który może prowadzić do znacznego upośledzenia widzenia, a nawet ślepoty. Mimo intensywnych badań, dokładna patogeneza tego schorzenia nie jest w pełni poznana. Uweitis może być wynikiem wielu czynników, w tym infekcji, chorób autoimmunologicznych, urazu lub może mieć charakter idiopatyczny. W przybliżeniu 35-50% przypadków uweitisu uznaje się za idiopatyczne, co wskazuje na konieczność dalszych badań nad mechanizmami leżącymi u podstaw tej choroby¹.

Mechanizmy immunologiczne w patogenezie uweitisu

W rozwoju uweitisu kluczową rolę odgrywają zaburzenia regulacji odpowiedzi immunologicznej. Badania wskazują, że proces zapalny w uweitisie jest mediowany przez limfocyty T CD4+, które oddziałują na tkanki błony naczyniowej. Szczególnie istotna jest rola podtypów limfocytów Th1 i Th17, które wydzielają szereg prozapalnych cytokin, co prowadzi do nasilenia stanu zapalnego¹².

Uweitis autoimmunologiczny wiąże się z reakcją układu odpornościowego przeciwko własnym antygenom ocznym, takim jak białko S-antygen (S-Ag), IRBP (interphotoreceptor retinoid-binding protein) czy tyrozynaza i białka związane z tyrozynazą. Badania eksperymentalnego autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej (EAU) wykazały, że poziom ekspresji białek ocznych w grasicy koreluje z podatnością na rozwój uweitisu – wysoki poziom ekspresji wiąże się z odpornością, a niski z podatnością na chorobę¹².

Istotnym odkryciem jest rola szpiku kostnego jako niszy dla autoreaktywnych komórek pamięci T, które mogą wywoływać nawracające zapalenie błony naczyniowej. Badania wykazały, że komórki zrębu szpiku kostnego dostarczają sygnały przeżycia dla autoreaktywnych komórek pamięci T poprzez mechanizmy zależne od STAT3¹.

Rola barier krwio-siatkówkowych

Bariera krew-siatkówka (BRB) odgrywa kluczową rolę w patogenezie uweitisu. Składa się ona z nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE) i śródbłonka naczyń siatkówkowych. W normalnych warunkach bariera ta chroni oko przed wnikaniem patogenów i aktywowanych limfocytów T, ograniczając rozwój procesów zapalnych¹.

W uweitisie dochodzi do uszkodzenia bariery krew-siatkówka, co umożliwia aktywowanym limfocytom T wniknięcie do oka. Limfocyty T rozpoznające antygeny siatkówkowe mogą przechodzić przez barierę tylko w stanie aktywowanym. Po wniknięciu do oka limfocyty te mogą być częściowo regulowane przez komórki mikrogleju i komórki dendrytyczne poprzez wydzielanie IL-10 i TGF-beta, ale w przypadku niepowodzenia tego mechanizmu dochodzi do rekrutacji neutrofilów i innych leukocytów z krwi obwodowej poprzez wydzielanie IL-17¹².

Badania na modelach zwierzęcych EAU wykazały, że bariera krew-siatkówka zostaje zniszczona w tylnej i obwodowej części siatkówki 8-10 dni po immunizacji antygenem uvejtogennym¹.

Rola cytokin i chemokin

Cytokiny i chemokiny odgrywają kluczową rolę w rozwoju i podtrzymywaniu stanu zapalnego w uweitisie. Badania wykazały podwyższone poziomy cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-6, IL-8, IL-17 i IL-23, zarówno w surowicy, jak i w cieczy wodnistej pacjentów z uweitisem¹².

Cząsteczki IFNG, IL6, TNF i CD4 zostały zidentyfikowane jako centralne węzły w sieci interakcji białko-białko (PPI) w zapaleniu błony naczyniowej o etiologii zakaźnej. Wzbogacone szlaki obejmowały interakcję receptor cytokinowy-cytokina oraz szlak sygnalizacyjny JAK-STAT¹.

Równowaga między mediatorami przeciwzapalnymi a sygnałami prozapalnymi może wpływać na nasilenie i czas trwania zapalenia błony naczyniowej o etiologii zakaźnej¹.

Czynniki genetyczne w patogenezie uweitisu

Badania genetyczne wskazują na istotną rolę czynników genetycznych w podatności na uweitis. Geny głównego układu zgodności tkankowej (MHC), w szczególności HLA, są związane z różnymi formami uweitisu. Na przykład, HLA-B27 jest silnie związany z ostrym przednim uweitisem, szczególnie u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa¹².

W uweitisie pośrednim (pars planitis) zidentyfikowano związek z haplotypami HLA-DR2, DR15, B51 i DRB1 0802, co sugeruje predyspozycję immunogenetyczną. HLA-DR jest najistotniejszym czynnikiem, występującym u 67-72% pacjentów¹.

Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) wykazały związek uweitisu z licznymi genami poza regionem HLA, w tym IL23R/C1orf141, STAT4 i ADO/ZNF365/EGR2. Ponadto, zmiany liczby kopii (CNV) w genach IL17F, IL23A i C4A są związane z uweitisem¹.

Mechanizmy molekularne w uweitisie

Na poziomie molekularnym, uweitis wiąże się z aktywacją różnych szlaków sygnalizacyjnych. Szlak JAK-STAT, w szczególności STAT3, odgrywa kluczową rolę w patogenezie uweitisu. Analizy modelu mysiego uweitisu i krwi pacjentów z uweitisem zidentyfikowały rolę komórek Th17 i szlaku STAT3 w uweitisie, wskazując, że szlak STAT3 może być potencjalnym celem terapeutycznym¹.

Receptory Toll-podobne 2 i 4, ekspresjonowane na komórkach prezentujących antygen tęczówki, naczyniówki i ciała rzęskowego, mogą być aktywowane przez składniki bakteryjne, zapewniając połączenie między wrodzoną a komórkową odpowiedzią immunologiczną. Po ich aktywacji i ekspansji poliklonalnej, komórki Th1 i Th17 wymykają się mechanizmom tolerancji, prawdopodobnie z powodu zmniejszonej liczby i upośledzonej funkcji komórek T regulatorowych¹.

Ten mechanizm wydaje się być zaangażowany w chorobę Behçeta i zespół Vogt-Koyanagi-Harada, ponieważ u tych pacjentów zaobserwowano wzrost populacji komórek T regulatorowych i przywrócenie ich stanu funkcjonalnego po terapii¹.

Rola mikrobioty w patogenezie uweitisu

Coraz więcej dowodów wskazuje na istotną rolę mikrobioty jelitowej w rozwoju procesów autoimmunologicznych, w tym uweitisu. Dysbioza, czyli zaburzenie równowagi mikrobioty jelitowej, może przyczyniać się do rozwoju uweitisu poprzez cztery główne mechanizmy: mimikrę antygenową, utratę homeostazy układu odpornościowego jelita, redukcję przeciwzapalnych metabolitów mikrobiologicznych i utratę integralności bariery jelitowej z zwiększoną przepuszczalnością jelitową¹².

Mimikra antygenowa odnosi się do zjawiska, w którym antygeny mikrobiotyczne wykazują podobieństwa strukturalne do własnych antygenów organizmu. W kontekście uweitisu, antygeny mikrobioty jelitowej mogą odgrywać rolę w rozwoju autoreaktywnych limfocytów T poprzez mimikrę antygenową¹.

Badania na modelach zwierzęcych, takich jak myszy z eksperymentalnym autoimmunologicznym zapaleniem błony naczyniowej (EAU), wykazały, że zakłócenie mikrobioty poprzez antybiotyki zmniejsza nasilenie uweitisu i aktywację Th17 w jelitach¹.

Mikrobiota komensalna odgrywa kluczową rolę w regulacji równowagi między prozapalnymi komórkami Th17 a hamującymi komórkami Treg w tkance limfatycznej związanej z jelitem (GALT). Dysbioza mikrobiotyczna może prowadzić do zwiększenia liczby komórek Th17 i IL-17A+ T, jednocześnie zmniejszając produkcję komórek Treg, co prowadzi do aktywacji immunologicznej i zapalenia¹.

Mechanizmy infekcyjne w uweitisie

Infekcje odgrywają istotną rolę w patogenezie uweitisu. Badania wskazują, że reaktywacja wirusów herpes simplex, varicella zoster i innych wirusów może być ważną przyczyną rozwoju tego, co wcześniej opisywano jako idiopatyczne przednie zapalenie błony naczyniowej¹.

Mechanizm rozwoju uweitisu w następstwie infekcji jest złożony. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym infekcje stwierdzono w 46% przypadków uweitisu, w porównaniu do 12% u pacjentów z prawidłową odpornością¹.

W przypadku etiologii zakaźnej uweitisu, postuluje się, że reakcja immunologiczna skierowana przeciwko obcym cząsteczkom lub antygenom może uszkadzać naczynia i komórki błony naczyniowej¹.

Infekcje mogą również działać jako wyzwalacze procesów autoimmunologicznych poprzez molekularną mimikrę, gdzie patogeny posiadają struktury podobne do antygenów gospodarza, co prowadzi do reakcji krzyżowych¹.

Mechanizmy uweitisu polekowego

Uweitis może być również indukowany przez leki (DIU – Drug-Induced Uveitis). Dokładna etiologia uweitisu polekowego pozostaje w dużej mierze nieznana, jednak zaproponowano różne mechanizmy, które są albo bezpośrednie, albo pośrednie¹.

Mechanizm bezpośredni występuje, gdy lek ma bezpośredni dostęp do tkanki wewnątrzgałkowej. Może to być w postaci podania miejscowego, doszklistkowego lub do komory przedniej. Wysunięto hipotezę, że może to być spowodowane bezpośrednim toksycznym działaniem leku, jego metabolitu lub nośnika. Ostatecznie prowadziłoby to do naruszenia bariery krew-oko, co skutkowałoby zapaleniem oka¹.

Mechanizmy pośrednie obejmują produkcję przeciwciał indukowaną przez leki, gdzie kompleksy immunologiczne osadzają się w tkance błony naczyniowej, powodując reakcję zapalną, np. w przypadku bisfosfonianów¹.

Inne mechanizmy uweitisu polekowego obejmują reakcję immunologiczną na antygeny uwalniane podczas śmierci mikroorganizmów wywołanej antybiotykami, zmianę zdolności melaniny do wychwytywania wolnych rodników oraz aktywację inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych¹².

Uweitisu w chorobach systemowych

Uweitis jest często związany z chorobami układowymi, szczególnie z chorobami autoimmunologicznymi. Choroby takie jak zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, choroba Crohna i sarkoidoza mogą predysponować do rozwoju uweitisu¹².

W przypadku uweitisu związanego z chorobami autoimmunologicznymi, mechanizm może polegać na reakcji nadwrażliwości obejmującej osadzanie się kompleksów immunologicznych w obrębie błony naczyniowej¹.

W zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, uweitis jest jednym z najczęstszych powikłań pozastawowych. Silne dowody sugerują, że pozytywny status HLA-B27 jest czynnikiem ryzyka rozwoju uweitisu, podobnie jak obecność zmian w stawach biodrowych w badaniach obrazowych, liczba zajętych stawów obwodowych, zwiększone miana antystreptolizynowe O i zwiększone poziomy krążących kompleksów immunologicznych¹².

Uweitis w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów

Uweitis związany z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów (JIA) jest szczególnie istotnym przykładem współwystępowania choroby układowej i zapalenia błony naczyniowej. Pomimo dobrze udokumentowanego związku między JIA a uweitisem, przyczyna zapalenia błony naczyniowej nie jest dobrze poznana¹.

Większość genów związanych z JIA znajduje się w regionie ludzkiego antygenu leukocytarnego (HLA), co wspiera teorię, że uweitis związany z JIA jest zaburzeniem autoimmunologicznym. U pacjentów z oligoartykularnym JIA, przewlekłe przednie zapalenie błony naczyniowej jest związane z haplotypem HLA-DR5 i allelem HLA-DRB1*1104. W szczególności kombinacja alleli HLA-DRB1*1104 i HLA-DPB1*0201 jest związana z 7,7-krotnie zwiększonym ryzykiem przewlekłego zapalenia błony naczyniowej¹.

Na poziomie komórkowym, wydaje się, że w generowaniu odpowiedzi immunologicznej przeciwko rodzimym antygenom wewnątrzgałkowym, w tym S-arrestynie, białku 3 wiążącemu retinol i białkom związanym z tyrozynazą, uczestniczą zarówno limfocyty T, jak i B¹.

Ryzyko przewlekłego przedniego zapalenia błony naczyniowej u pacjentów z JIA jest zwiększone u osób, które są również pozytywne dla przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), co rodzi pytanie, czy ANA są patogenne w, czy epifenomenem, uweitisu związanego z JIA¹.

Nowsze koncepcje w patogenezie uweitisu

Ostatnie badania rzuciły nowe światło na patogenezę uweitisu. Szczególnie interesujące są badania nad populacją komórek γδ T, które mogą odgrywać istotną rolę w rozwoju autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej¹.

Komórki γδ T łączą wrodzoną i adaptacyjną odpowiedź immunologiczną we wczesnych fazach rozwoju choroby. Mogą one rozpoznawać antygeny w sposób, który nie jest ograniczony przez główny układ zgodności tkankowej (MHC). Po aktywacji, komórki γδ T nie tylko wydzielają czynniki prozapalne na wczesnym etapie (takie jak IL-17), ale mogą również promować odpowiedzi komórek Th17, co ostatecznie zaostrza autoimmunologiczne zapalenie błony naczyniowej¹.

Innym nowym kierunkiem badań jest rola komórek dendrytycznych (DC) w patogenezie uweitisu. Komórki dendrytyczne są uważane za początkowe komórki wywołujące uweitis i mogą być kluczowym czynnikiem w patogenezie i rozwoju uweitisu¹.

Badania wykazały, że komórki dendrytyczne mogą wchodzić w interakcje z różnymi komórkami immunologicznymi, regulować równowagę pomiędzy komórkami Th1, Th2 i Th17, indukować tolerancję immunologiczną i dostosowywać proces uweitisu¹.

Rola interleukiny-22 w patogenezie uweitisu

Nowe badania wskazują na potencjalną rolę interleukiny-22 (IL-22) w patogenezie uweitisu. IL-22 jest członkiem rodziny IL-10, posiadającym zarówno funkcje przeciwzapalne, jak i prozapalne, regulującym odpowiedź immunologiczną i zapalną¹.

Badania wykazały, że średni poziom IL-22 w surowicy pacjentów z chorobą Behçeta z aktywnym uweitisem był znacząco bardzo wysoki w porównaniu do grupy kontrolnej. Średni poziom IL-22 w surowicy pacjentów z chorobą Behçeta z nieaktywnym uweitisem był również znacząco wysoki w porównaniu do osób zdrowych, a średni poziom IL-22 w surowicy pacjentów z chorobą Behçeta z aktywnym uweitisem był znacząco wyższy niż u pacjentów z nieaktywnym uweitisem¹.

Te wyniki sugerują, że IL-22 może odgrywać ważną potencjalną rolę w patogenezie uweitisu związanego z waskulopatią w chorobie Behçeta i może służyć jako biomarker aktywności choroby¹.

Implikacje terapeutyczne

Lepsze zrozumienie molekularnych i komórkowych mechanizmów patogenezy uweitisu ma istotne implikacje dla rozwoju nowych terapii. Obecnie leczenie uweitisu opiera się głównie na stosowaniu kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych, ale coraz większą rolę odgrywają terapie biologiczne¹².

W oparciu o hipotezowane mechanizmy patogenetyczne, zastosowanie leków immunosupresyjnych wydaje się uzasadnione. Kortykosteroidy i cyklofosfamid blokują szlak sygnalizacyjny NFkB; cyklosporyna A i mykofenolan mofetylu działają na komórki CD4+ T, a zwłaszcza na transduktory sygnału i aktywatory transkrypcji-3 (STAT-3) i czynnik jądrowy aktywowanych komórek T (NF-AT), które są głównie zaangażowane w tylne zapalenie błony naczyniowej; AZA neutralizuje komórki CD8+ T i komórki natural killer; przeciwciała monoklonalne skierowane są przeciwko specyficznym cytokinom, takim jak czynnik martwicy nowotworów-α i interleukiny 1 i 6¹.

Przyszłe podejścia terapeutyczne do uweitisu będą prawdopodobnie skierowane na szlaki receptorów Toll-podobnych i inne specyficzne cytokiny. Dalsze badania nad patogenezą uweitisu mogą prowadzić do rozwoju nowych, bardziej ukierunkowanych i skutecznych terapii¹².

Potencjalne nowe cele terapeutyczne

Badania nad patogenezą uweitisu ujawniły kilka potencjalnych nowych celów terapeutycznych. Szlak STAT3 został zidentyfikowany jako potencjalny cel dla leczenia uweitisu¹.

Ponadto, interwencje skierowane na modulację mikrobioty jelitowej mogą stanowić obiecującą strategię terapeutyczną w leczeniu uweitisu, biorąc pod uwagę rosnącą liczbę dowodów na rolę mikrobioty w patogenezie uweitisu¹².

Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały, że repozytorium iniekcji kortykotropiny (RCI) znacząco tłumi EAU w sposób zależny od dawki, a także znacząco hamuje produkcję cytokin zaangażowanych w zapalenie i aktywację układu odpornościowego¹.

Terapia genowa jest kolejnym obiecującym kierunkiem badań jako potencjalne leczenie autoimmunologicznego zapalenia błony naczyniowej¹.

Podsumowanie

Patogeneza uweitisu jest złożona i obejmuje liczne mechanizmy immunologiczne, genetyczne i środowiskowe. Lepsze zrozumienie tych mechanizmów jest kluczowe dla rozwoju nowych, bardziej skutecznych terapii tej potencjalnie prowadzącej do ślepoty choroby¹.

Badania nad molekularnymi i komórkowymi mechanizmami uweitisu znacząco postępują, ale wiele aspektów tej choroby pozostaje niewyjaśnionych. Dalsze badania są konieczne, aby w pełni zrozumieć patogenezę uweitisu i opracować nowe strategie terapeutyczne, które mogłyby złagodzić szkodliwe skutki zapalenia błony naczyniowej i poprawić wyniki leczenia pacjentów¹.

Interdyscyplinarne podejście, łączące immunologię, farmakologię, mikrobiologię, fizykę, optykę i anatomię miejscową, a także medycynę układową, jest niezbędne, aby wdrożyć solidną strategię leczenia, która prowadzi do powrotu do zdrowia i zachowania widzenia¹.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Uveitis pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Uveitis_pathophysiology
The exact pathogenesis of uveitis is not fully understood. It is thought that uveitis is mediated by a genetic predisposition combined with cross immunity to infectious agents, or cross immunity to self-antigens due to underlying autoimmune diseases. It is estimated that 35-50% of cases of uveitis are idiopathic. […] Uveitis, in the setting of underlying infectious diseases, is hypothesized to be secondary to a T-cell mediated hypersensitivity reaction resulting in immunoactivating cytokine production by proliferating T17 and T1 cells. […] A similar mechanism is hypothesized for autoimmune etiologies of uveitis with the exception of an unknown source of the triggering antigen.
#1 From Dysbiosis to Disease: The Microbiomeâs Influence on Uveitis Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/271
The microbiome, comprising the diverse microbial communities inhabiting the human body, has emerged as a critical factor in regulating immune function and inflammation. […] The relationship between the microbiome and uveitis represents a promising frontier in ophthalmological research, with the microbiome increasingly implicated in disease onset and progression. […] Research has predominantly focused on the gut microbiome, with animal studies providing evidence that dysbiosis is a key factor in autoimmunity. […] The onset and progression of uveitis are influenced by a complex interplay of genetic, immunological, and infectious factors. […] Generally, uveitis develops when there is a breakdown in immune tolerance against endogenous antigens. This triggers the production of autoantibodies, dysregulation of effector cells (such as Th1 and Th17), and a disruption of regulatory T cells (Tregs).
#1 Uveitis: Molecular Pathogenesis and Emerging Therapies
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8119754/
The profound impact that vision loss has on human activities and quality of life necessitates understanding the etiology of potentially blinding diseases and their clinical management. […] Development of effective and safe therapies thus requires a better understanding of molecular and cellular mechanisms that maintain ocular immunity and how dysregulation of these pathways contribute to pathogenesis of uveitis. […] In this section of the review, we summarize what we know of the molecular pathogenesis of uveitis with particular focus on: molecular basis of susceptibility to autoimmune uveitis and source of the autoreactive memory T cells that mediate relapsing-remitting inflammation that characterize potentially blinding chronic uveitis. […] A major contribution of ocular immunology and uveitis to our current understanding of the molecular basis of resistance or susceptibility to organ-specific autoimmune diseases derived from a series of EAU studies performed in the late nineties.
#1 Uveitis: Molecular Pathogenesis and Emerging Therapies
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8119754/
These studies showed that ocular proteins are expressed in the thymus, but the level of expression varied even among animals of the same species including mice, rats and non-human primates. […] High level expression of ocular proteins (IRBP or S-Antigen) in the thymus correlated with resistance to EAU development while low levels correlated with susceptibility to uveitis. […] Organ-specific CNS autoimmune diseases such as uveitis and multiple sclerosis are characterized by repeated cycles of remission and recurrent inflammation and it is not known where the auto-reactive memory T cells that initiate recurrent uveitis or MS reside during periods of disease remission. […] These studies identified BM as a niche for IRBP-specific memory T cells that caused recurrent uveitis and suggested that BM stromal cells provide survival signals to autoreactive memory T cells through STAT3-dependent mechanisms. […] Taken together, analysis of mouse uveitis model and the blood of human uveitis patients identified roles of Th17 cells and STAT3 pathway in uveitis and that STAT3 pathway is a potential target for treatment of uveitis.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s10238-022-00954-6
The bloodocular barrier is an anatomical barrier that anatomically prevents pathogens from peripheral bloodstream into the eye and protects ocular cells and tissues that are associated with vision. […] Once the bloodocular barrier is damaged, ocular immune function can protect eye by inhibiting pathogenic T cells. […] Notably, Treg cells contributed to the immune-privileged status of eye. […] Despite ocular safeguards, persistent and intense inflammation can also overcome the protection mechanisms and multilayered barriers. […] The pathogenic molecules, such as inflammatory cytokines secreted by uveitogenic Th17 cells, promote the disruption of the bloodocular barrier, leading to accumulation of other inflammatory cells through cytokine-receptor-JAK/STAT interactions, including monocytes, Th2, and Th1 cells that exacerbate uveitis.
#1 Uveitis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Uveitis
Uveitis is driven by the Th17 T cell sub-population that bear T-cell receptors specific for proteins found in the eye. […] Autoreactive T cells must normally be held in check by the suppressive environment produced by microglia and dendritic cells in the eye. […] Whether through infection or other causes, this balance can be upset and autoreactive T cells allowed to proliferate and migrate to the eye. […] Upon entry to the eye, these cells may be returned to an inducible Treg state by the presence of IL-10 and TGF-beta from microglia. […] Failure of this mechanism leads to neutrophil and other leukocyte recruitment from the peripheral blood through IL-17 secretion. […] Tissue destruction is mediated by non-specific macrophage activation and the resulting cytokine cascades. […] Serum TNF- is significantly elevated in cases while IL-6 and IL-8 are present in significantly higher quantities in the aqueous humour in patients with both quiescent and active uveitis.
#1 Blood-retina barrier dysfunction in experimental autoimmune uveitis: the pathogenesis and therapeutic targets
https://acbjournal.org/journal/view.html?doi=10.5115/acb.21.227
Here we summarize key aspects of the pathogenesis of EAU in a rat model, which involves T-cell proliferation, pro-inflammatory mediators, migration of inflammatory cells through the blood-retina barrier (BRB), and tissue damage in the uvea and retina after immunization with a uveitogenic antigen. […] In brief, immunization with uveitogenic antigens (e.g., SAg and IRBP) activates CD4+ T cells in peripheral lymph nodes, finally infiltrating the eyes via the BRB. […] EAU in Lewis rats is characterized by the infiltration of CD4+ Th1 cells and intraocular inflammation in the anterior and posterior chambers, leading to retinal destruction. […] The BRB consists of the retinal vascular endothelium and the RPE. […] In SAg-induced EAU, the BRB is destroyed in the posterior retina and in the peripheral retina 8 to 10 days after immunization.
#1 âInfectious uveitis: a comprehensive systematic review of emerging trends and molecular pathogenesis using network analysisâ | Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection | Full Text
https://joii-journal.springeropen.com/articles/10.1186/s12348-024-00444-8
Infectious uveitis is a significant cause of visual impairment worldwide, caused by diverse pathogens such as viruses, bacteria, fungi, and parasites. […] Understanding its prevalence, etiology, pathogenesis, molecular mechanism, and clinical manifestations is essential for effective diagnosis and management. […] Pathogenesis involves complex interactions between infectious agents and the ocular immune response, with key roles for cytokines and chemokines. […] The PPI network highlighted IFNG, IL6, TNF, and CD4 as central nodes. […] Enriched pathways included cytokine-cytokine receptor interaction and JAK-STAT signaling. […] Molecular insights from PPI networks and pathway analyses provide a deeper understanding of its pathogenesis. […] The complex molecular mechanism of infectious uveitis is also hypothesized, explaining the complex interplay between invading infectious agents and the defense mechanisms of the ocular microenvironment.
#1 âInfectious uveitis: a comprehensive systematic review of emerging trends and molecular pathogenesis using network analysisâ | Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection | Full Text
https://joii-journal.springeropen.com/articles/10.1186/s12348-024-00444-8
The balance between anti-inflammatory mediators and pro-inflammatory signals could influence the severity and duration of infectious uveitis. […] Understanding the mechanism of ocular involvement in systemic infectious diseases is crucial in comprehensively elucidating the pathogenesis of infectious uveitis. […] Further research focusing on elucidating these molecular and cellular pathways will be invaluable in developing targeted therapeutic strategies to mitigate the detrimental effects of infectious uveitis and improve patient outcomes.
#1 Ankylosing Spondylitis & Uveitis: An Ophthalmologistâs Perspective – The Rheumatologist
https://www.the-rheumatologist.org/article/ankylosing-spondylitis-uveitis-an-ophthalmologists-perspective/
Its often said the eyes are the window to the soul, and in the case of ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies, one can also say the eyes are the window to systemic disease. […] Among patients with ankylosing spondylitis, strong evidence suggests that positive HLA-B27 status is a risk factor for the development of uveitis, as may be the case for presence of hip-joint lesions on imaging, number of involved peripheral arthritic joints, increased antistreptolysin O titers, and increased circulating immune complex levels. […] Understanding how human leukocyte antigen (HLA) class I molecule B27 promotes spondyloarthritis has intrigued researchers for four decades. Although the association between the single gene variant HLA-B27specifically some of its subtypeswith ankylosing spondylitis (AS) is particularly strong, how HLA-B27 directly influences disease development has not yet been clearly explained, although hypotheses continue to be generated.
#1 Intermediate Uveitis – EyeWiki
https://eyewiki.org/Intermediate_Uveitis
Genetic factors also play a role in pars planitis pathogenesis. Associations identified between the condition and HLADR2, DR15, B51, and DRB1 0802 haplotypes suggest an immunogenetic predisposition. Other HLADR15-related disorders include multiple sclerosis, optic neuritis, and narcolepsy, indicating a shared genetic background with pars planitis. HLA-DR is the most significant occurring in 67-72% of patients.
#1 A Comprehensive Overview of Uveitis: An Association Between Vogt-Koyanagi-Harada Disorder and BehÃ§et’s Disease
https://clinmedjournals.org/articles/ijocr/international-journal-of-ophthalmology-and-clinical-research-ijocr-11-153.php?jid=ijocr
The latest studies demonstrate the relationship between CTLA4 gene polymorphisms (-1661A/G, -318C/T, +49G/A, and CT60) with BD and VKH diseases in the Chinese Han population. […] Therefore, VKH and BD show genetic heterogeneity. […] A genome-wide association study (GWAS) is a fair and dynamic tool for determining any genetic variant associated with human diseases. […] Researchers found a significant association between BD and STAT4 in Korean and Turkish groups. […] GWAS analysis perforate large sample population’s GWAS analysis revealed VKH’s association with numerous non-HLA genes, including IL23R/C1orf141 and ADO/ZNF365/EGR2 study was conducted in Singaporean, Thai, and Korean populations to rule out the relationship between VKH and the IL23R/C1orf141, EGR2/ADO, and ZNF365 genes.
#1 Autoimmune uveitis: a retrospective analysis of 104 patients from a tertiary reference center | Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection | Full Text
https://joii-journal.springeropen.com/articles/10.1186/s12348-014-0017-9
Recent evidence of the involvement of the innate immune response and the absence of specific autoantibodies suggests that AU is an autoinflammatory disease. It has indeed been demonstrated that Toll-like receptors 2 and 4, expressed on antigen-presenting cells of the iris, choroid, and ciliary body (anterior AU), can be activated by bacterial components and provide the link between innate and cell-mediated immune responses. Following their activation and polyclonal expansion, Th1 and Th17 cells escape tolerance mechanisms, probably because of the reduced number and impaired function of T regulatory cells. This mechanism seems to be involved in Behcet’s disease and VKH syndrome, since in these patients, an increase in the T regulatory cell population and restoration of its functional state have been observed following therapy.
#1 From Dysbiosis to Disease: The Microbiomeâs Influence on Uveitis Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/271
This immune imbalance leads to ocular infiltration of T lymphocytes and macrophages. […] Cytokine pathways play a crucial role in driving inflammation, with elevated levels of pro-inflammatory cytokines such as IL-6, IL-17, and IL-23, and tumor necrosis factor-alpha found in both the blood and ocular fluid of patients with uveitis. […] The microbiome may play a crucial role in the development of autoimmune responses by acting as a source of antigens and antigen-specific T cells. […] Dysbiosis plays a significant role in the development of autoimmune diseases, including uveitis. […] Dysbiosis may contribute to the development of uveitis through four primary mechanisms: antigen mimicry, loss of intestinal-immune system homeostasis, reduction in anti-inflammatory microbial metabolites, and loss of intestinal barrier integrity with increased intestinal permeability.
#1 From Dysbiosis to Disease: The Microbiomeâs Influence on Uveitis Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/271
Antigen mimicry refers to a phenomenon where microbial antigens share structural similarities with the bodyâs own self-antigens. […] In the context of uveitis, gut microbiome antigens may play a role in the development of autoreactive T cells through antigen mimicry. […] Studies using animal models, such as mice with experimental autoimmune uveitis (EAU), have shown that disruption of the microbiota through antibiotics reduces uveitis severity and intestinal Th17 activation. […] Additionally, antibodies targeting the retinal S-antigen have been implicated in autoimmune uveitis. […] The commensal microbiota plays a crucial role in regulating the balance between pro-inflammatory Th17 cells and inhibitory Treg cells in the Gut-Associated Lymphoid Tissue (GALT). […] Microbial dysbiosis can lead to increased Th17 and IL-17A+ T cells, while reducing Treg cell production, leading to immune activation and inflammation.
#1 Uveitis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Uveitis
The cause of non-infectious uveitis is unknown but there are some strong genetic factors that predispose disease onset including HLA-B27 and the PTPN22 genotype. […] Recent evidence has pointed to reactivation of herpes simplex, varicella zoster and other viruses as important causes of developing what was previously described as idiopathic anterior uveitis. […] Bacterial infection is another significant contributing factor in developing uveitis.
#1 (PDF) Uveitis: Pathogenesis, Clinical presentations and Treatment
https://www.academia.edu/59957333/Uveitis_Pathogenesis_Clinical_presentations_and_Treatment
Diagnosis of uveitis is difficult. Etiologic investigations should take into account the epidemiology of uveitis and should focus on the most severe forms of the disease and those which can be treated. This study was undertaken to establish recommendations for the diagnosis of uveitis. […] In immunocompromised patients with uveitis, infections were diagnosed in 46% of cases in contrast to 12% in the immunocompetent patients. The causes of uveitis differed among the various types of immunosuppression. Immunocompromised patients with uveitis require a rapid assessment for the most expected infections. […] Uveitis is a group of complex inflammatory disorder of the uveal tract with diverse aetiology. The most common form is anterior uveitis affecting the iris and pars plicata of the ciliary body which can lead to severe vision threatening complications if not treated appropriately.
#1 Iritis and Uveitis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/798323-overview
The mechanism for trauma is believed to be a combination of microbial contamination and accumulation of necrotic products at the site of injury, stimulating the body to mount an inflammatory response in the anterior segment of the eye. […] For infectious etiologies of uveitis, it is postulated that the immune reaction directed against foreign molecules or antigens may injure the uveal tract vessels and cells. […] When uveitis is found in association with autoimmune disorders, the mechanism may be a hypersensitivity reaction involving immune complex deposition within the uveal tract.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s10238-022-00954-6
The inflammatory cascade may also be triggered by the molecular mimicry of both antigens on invading microorganisms and self-antigens. […] In terms of polygenic and environmental influences, the imbalance between inflammatory and regulatory mechanisms of immune system is associated with the etiology of NIU.
#1
https://journals.lww.com/ijo/fulltext/2020/68090/drug_induced_uveitis__a_review.16.aspx
Uveitis has a wide variety of causes. Despite significant advances in the field of diagnostics as well as in understanding the pathogenesis of uveitis, the cause of uveitis often remains unknown. Over the last few decades, drug-induced uveitis (DIU) has emerged as a rare, yet an important cause of uveitis. DIU shows extremely low prevalence (0.5%), and the data available is limited. […] The exact etiology of DIU remains largely unknown; however, various mechanisms have been proposed which are either direct or indirect. […] Direct mechanism is when the drug has direct access to intraocular tissue. This can be in the form of topical, intravitreal, or intracameral administration. It has been hypothesized that it could be due to direct toxic effect of the drug, it’s metabolite or the vehicle. This would eventually lead to breach in the blood ocular barrier, resulting in ocular inflammation.
#1
https://journals.lww.com/ijo/fulltext/2020/68090/drug_induced_uveitis__a_review.16.aspx
Indirect mechanisms: drugs can directly induce production of antibodies, and these immune complexes get deposited in the uveal tissue resulting in inflammatory reaction, e.g. Bisphosphonates. […] Immune reaction to antigens released from antibiotic-induced death of microorganisms: this happens less than 24 hours after antibiotic administration, e.g. Rifabutin. […] Alteration of melanin’s ability to scavenge free radicals: drugs may combine with melanin thereby inducing uveitis and impairing the drug’s effectiveness for detoxifying free radicals or by enhancing their own intrinsic uveitogenicity. […] Immune check point inhibitors prevent activation of these inhibitory receptors on tumor-specific T-cells, thus enabling the T-cells to become activated and kill the tumor cells. […] Tumor necrotic factor (TNF) inhibitors induced reactivation of tubercular uveitis: it has been hypothesized that neutralization of TNF by TNF inhibitors during chronic latent tuberculosis (TB) allows replication of organism within the granuloma. […] Other mechanisms: oral contraceptives and topical agents, such as cholinesterase inhibitors, might induce uveitis by acting on microvasculature and causing a rupture of the blood ocular barrier.
#1 Iritis and Uveitis: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/798323-overview
Uveitis is defined as inflammation of the uveal tract, which is further subdivided into anterior and posterior components. The anterior tract is composed of the iris and ciliary body, whereas the posterior tract includes choroid. Hence, uveitis is inflammation of any of these components and also may include other surrounding tissues such as sclera, retina, and optic nerve. Uveitis often is idiopathic but may be triggered by genetic, traumatic, immune, or infectious mechanisms. […] The etiology of uveitis varies between populations and often is idiopathic; however, genetic, traumatic, or infectious mechanisms are known to promote or trigger uveitis. Diseases that predispose a patient to uveitis and are likely to present to the emergency department include inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus (SLE), sarcoidosis, tuberculosis, syphilis, and AIDS.
#1 Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis | Pediatric Rheumatology | Full Text
https://ped-rheum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12969-016-0088-2
Despite the well-documented link between JIA and uveitis, the reason for uveal inflammation is not well understood. It is likely that the pathophysiology of JIA-U involves both genetic and environmental elements. The genetic basis for JIA-U is likely to be complex; despite familial cases having been reported, monogenic or Mendelian patterns of inheritance have not been identified. […] Most JIA-associated genes lie within the human leucocyte antigen (HLA) region, and this association supports the theory of JIA-U being an autoimmune disorder. Studies looking at the association between risk of JIA-U and HLA subtype have conflicted, however HLA alleles which confer risk have been identified when looking at HLA alleles within particular JIA categories. In patients with oligoarticular JIA, chronic anterior uveitis has been associated with the HLA-DR5 haplotype and HLA-DRB1*1104 allele. In particular the combination of HLA-DRB1*1104 and HLA-DPB1*0201 alleles is linked with a 7.7-fold increased risk of chronic uveitis. HLA-B27 is classically seen in ERA and confers an increased risk of acute anterior uveitis in this patient group. HLA-DR1 is the only HLA allele which has repeatedly been shown to be protective against chronic anterior uveitis associated with JIA. Additionally, there is evidence that HLA associations are temporal with HLA alleles conferring protection or susceptibility to JIA at different ages; some alleles confer protection in early children but increase risk of JIA-associated uveitis in later childhood.
#1 Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis | Pediatric Rheumatology | Full Text
https://ped-rheum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12969-016-0088-2
At the cellular level, there appears to be involvement of both T and B lymphocytes in generating an immune response against native intraocular antigens including S-arrestin (also known as retinal S-antigen), retinol-binding protein 3, and tyrosinase-related proteins. Evidence for the involvement of both B and T lymphocytes comes from immunohistochemistry of eye biopsies from patients with JIA which show a predominance of CD4+ rather than CD8+ T lymphocytes as well as variable levels of CD20+ B lymphocytes. CD4+ lymphocytes include pro-inflammatory Th1 cells (producing interferon gamma) and Th17 cells (producing interleukin-17), which are regulated by both CD4+CD25+FoxP3+T regulatory cells (Tregs) and inducible Tregs. It is likely that autoimmunity results from imbalance between these cell subsets leading to loss of tolerance to self-antigens. In addition to the adaptive immune response, elements of the innate immune system have also been implicated in the pathogenesis of JIA-U.
#1 Juvenile idiopathic arthritis-associated uveitis | Pediatric Rheumatology | Full Text
https://ped-rheum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12969-016-0088-2
The risk of chronic anterior uveitis in JIA patients is increased in those who are also ANA positive, raising the question as to whether ANAs are pathogenic in, or an epiphenomenon of, JIA-U. The specificity of the ANAs is not known although studies have previously shown higher frequency of anti-histone antibodies in JIA patients with uveitis compared to those with no historic or current uveitis. Another report, however, has not shown temporal association between anti-histone antibodies and the presence of uveitis. Studies have been undertaken to address the role of ANAs by using immunofluorescence to detect antibody binding in human eyes incubated with the sera from JIA patients versus sera from healthy controls. JIA patients were shown to have increased frequency of antibodies against the iris and retina. Similar findings were seen when looking at antibody binding using JIA patient (with or without uveitis) and healthy control sera in swine eyes. Walscheid et al. showed predominant binding of antibody from JIA-U patients to the iris and ciliary body. Whether these antibodies are a cause or an effect of uveitis has not been elucidated by these studies, as they used sera from patients with established disease. To date, no specific intra-ocular antigen has been identified as the target for ANAs, and thus their role in pathogenesis remains unclear.
#1 Î³Î´ T cells in autoimmune uveitis pathogenesis: A promising therapeutic target – Mount Royal University
https://librarysearch.mtroyal.ca/discovery/fulldisplay?docid=cdi_proquest_miscellaneous_2821640078&context=PC&vid=01MTROYAL_INST:02MTROYAL_INST&lang=en&adaptor=Primo%20Central&tab=MRULibraryResources&query=sub%2Cexact%2CTH17&offset=30
Autoimmune uveitis is a non-infectious, inflammatory intraocular disease that affects the uveal and adjacent tissues. It frequently causes varying degrees of visual loss. Evidence for the strong association between activated Î³Î´ T cells and the development of autoimmune uveitis is growing. The innate and adaptive immune response are connected in the early phases by the Î³Î´ T cells that contain the Î³ and Î´ chains. Î³Î´ T cells can identify antigens in a manner that is not constrained by the MHC. When activated by various pathways, Î³Î´ T cells can not only secrete pro-inflammatory factors early on (such as IL-17), but they can also promote Th17 cells responses, which ultimately exacerbates autoimmune uveitis. Therefore, we review the mechanisms by which Î³Î´ T cells affect autoimmune uveitis in different activation and disease states. Moreover, we also prospect for immunotherapies targeting different Î³Î´ T cell-related action pathways, providing a reference for exploring new drug for the treatment of autoimmune uveitis.
#1 The pathological mechanism and clinical research of dendritic cells in the uveitis – CJEO Journal
https://cjeo-journal.org/the-pathological-mechanism-and-clinical-research-of-dendritic-cells-in-the-uveitis/
Uveitis is mainly T helper cells (Th)-mediated autoimmune disease. […] Dendritic cells (DCs) are considered to be the initial cells to cause uveitis, and may be a key factor in pathogenesis and development of uveitis. […] In recent years, studies have shown that DCs can interact with a variety of immune cells, regulate the balance of Th1, Th2 and Th17, induce immune tolerance and adjust the process of uveitis.
#1 Autoimmune Uveitis : Potential Role ofÂ Interleukin-22 (IL-22) in Pathogenesis – ACR Meeting Abstracts
https://acrabstracts.org/abstract/autoimmune-uveitis-potential-role-of-interleukin-22-il-22-in-pathogenesis/
IL-22 is a member of IL-10 family, with both anti-inflammatory and pro-inflammatory functions, orchestrating the immune and inflammatory response. […] We aimed at this study to investigate the potential role of IL 22 in uveitis associated with BD. […] The mean serum level of IL-22 of BD pts with active uveitis was significantly very high compared to the control (p=0.001), the mean serum level of IL 22 of BD pts with inactive uveitis was significantly high compared to those of healthy controls (p=0.001), the mean serum levels of IL-22 of BD pts with active uveitis was significantly higher than those of BD pts with inactive uveitis (p=0.01), […] We could suggest that IL 22 play an important potential role in the pathogenesis of uveitis associated with BD vasculopathy and may serve as a biomarker of disease activity.
#1 Autoimmune uveitis: a retrospective analysis of 104 patients from a tertiary reference center | Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection | Full Text
https://joii-journal.springeropen.com/articles/10.1186/s12348-014-0017-9
Based on the hypothesized pathogenetic mechanism, the use of immunosuppressive drugs seems justified. In fact, corticosteroids and cyclophosphamide block NFB (nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells signaling pathway); cyclosporine-A and mycophenolate mofetil act on CD4+ T cells, and specifically on signal transducers and activators of transcription-3 (STAT-3) and nuclear factor of activated T cells (NF-AT), which are mostly involved in posterior AU; AZA neutralizes CD8+ T cells and natural killer cells; monoclonal antibodies target specific cytokines, such as tumor necrosis factor- and interleukins 1 and 6. Future therapeutic approaches to AU will probably be directed at Toll-like receptor pathways and other specific cytokines.
#1 From Dysbiosis to Disease: The Microbiomeâs Influence on Uveitis Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/271
Germ-free EAU mice, which are raised in sterile environments and lack a microbiome, exhibit significant alterations in immune system development, including reduced numbers of IFN-Î³ and IL-17-expressing T cells and increased Treg cells in the eye-draining lymph nodes. […] These studies have provided critical insights into how microbial communities influence intraocular inflammation and immune responses. […] The microbiome appears to play a pivotal role in the development and progression of uveitis by influencing immune responses and inflammatory processes.
#1 ANI Pharmaceuticals Announces Presentation of Preclinical Data on the Use of Purified CortrophinÂ® Gel in an Experimental Autoimmune Uveitis (EAU) Mouse Model – BioSpace
https://www.biospace.com/press-releases/ani-pharmaceuticals-announces-presentation-of-preclinical-data-on-the-use-of-purified-cortrophin-gel-in-an-experimental-autoimmune-uveitis-eau-mouse-model
In a preclinical model of autoimmune uveitis, Cortrophin Gel reduced levels of inflammatory molecules without stimulating an adverse immune response, said Mary Pao, MD, PhD, Chief Medical Officer of Rare Disease at ANI. The results further support our understanding of Cortrophin Gels mechanism of action. […] An experimental autoimmune uveitis (EAU) mouse model was used to determine the impact of four doses (4, 40, 160 or 400 U/kg) of repository corticotrophin injection (RCI, an equivalent to Cortrophin Gel in this model). The results showed a significant dose-dependent effect on the suppression of EAU at all doses, with the greatest suppression of EAU at the 400 U/kg dose. RCI also significantly suppressed the production of cytokines implicated in inflammation and immune system activation. Additionally, 400 U/kg Purified Cortrophin Gel treatment suppressed retinal damage caused by EAU, similar to -MSH treatment, compared to placebo.
#1 Autoimmune Uveitis: An In-depth Look | Maggie Yu MD, IFMCP
https://drmaggieyu.com/blog/autoimmune-uveitis-an-in-depth-look/
For instance, HLA B27, a specific gene variant, is often found in patients with uveitis in AU. […] The development of genome sequencing tech has been a game-changer for patients in understanding diseases like autoimmune uveitis. […] This technology provides high-resolution images of our DNA, allowing AU researchers to pinpoint exact genes responsible for triggering conditions like uveitis in patients. […] Personalized medicine could help prevent retinal barrier disruption. […] The treatment could improve visual acuity in patients by reducing inflammation at the optic nerve and disc, showing promising results in AU. […] Research into gene therapy as a potential treatment for autoimmune uveitis in patients is ongoing. […] A case study by Sun et al. provides evidence of the potential benefits of this approach for patients in AU.
#1 How Uveitis Happens from Insult to Recovery- MSPCA-Angell
https://www.mspca.org/angell_services/uveitis/
The characteristics of the eye are reduced size, loss of corneal clarity often to preclude the view to the anterior chamber. […] Phthisis is the end stage to a host of conditions including intraocular trauma, glaucoma, infection, and chronic inflammation. […] The chronic relapsing cases or the recurrent cases that were previously inactive are the more challenging situations. […] The immune defenses of the eye can blunt the impact of the primary immune responses, but often the symptomatic and specific medication will shorten the course of disease and preserve vision better. […] Misdiagnosis is one. Inappropriate frequency or medicine dosing of medication is another. […] Vision loss from uveitis stems from various factors with caveats. […] To understand the dynamics of uveitis one would have to integrate several disciplines including the following: immunology, pharmacology, microbiology, physics, optics, and local anatomy, as well as systemic medicine in order to implement a sound strategy for treatment that leads to recovery and preservation of vision.
#2 Uveitis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Uveitis
Uveitis is driven by the Th17 T cell sub-population that bear T-cell receptors specific for proteins found in the eye. […] Autoreactive T cells must normally be held in check by the suppressive environment produced by microglia and dendritic cells in the eye. […] Whether through infection or other causes, this balance can be upset and autoreactive T cells allowed to proliferate and migrate to the eye. […] Upon entry to the eye, these cells may be returned to an inducible Treg state by the presence of IL-10 and TGF-beta from microglia. […] Failure of this mechanism leads to neutrophil and other leukocyte recruitment from the peripheral blood through IL-17 secretion. […] Tissue destruction is mediated by non-specific macrophage activation and the resulting cytokine cascades. […] Serum TNF- is significantly elevated in cases while IL-6 and IL-8 are present in significantly higher quantities in the aqueous humour in patients with both quiescent and active uveitis.
#2 Autoimmune uveitis: a retrospective analysis of 104 patients from a tertiary reference center | Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection | Full Text
https://joii-journal.springeropen.com/articles/10.1186/s12348-014-0017-9
Uveitis is an inflammatory process of the uvea, the vascular membrane of the eye that includes the iris, ciliary body, and choroid. Clinically, it can be classified into two groups: (a) infectious, e.g., bacterial endophthalmitis, toxoplasmosis, or herpetic retinopathy, in which there is an obvious infectious etiology, and (b) non-infectious, in which the pathophysiology is presumed to be autoimmune or immune-mediated in nature. In the latter form, a uveal component, whether tissue damage or a microbial trigger, stimulates the generation of antigen-specific T cells and/or autoantibodies that are believed to play a pathogenetic role, hence the term autoimmune uveitis (AU). […] The pathogenesis of AU is still largely undefined but is likely polyfactorial. An aberrant T cell-mediated immune response, with breakdown of the blood-retinal barrier, has been hypothesized. This mechanism implies direct immunological action against retinal or cross-reactive antigens, triggered by infections and/or inflammation. The retinal antigens involved are most likely melanocyte components or tyrosinase or tyrosinase-related proteins. CD4+ T cells are thought to play a pivotal role in the development and maintenance of AU.
#2 Blood-retina barrier dysfunction in experimental autoimmune uveitis: the pathogenesis and therapeutic targets
https://acbjournal.org/journal/view.html?doi=10.5115/acb.21.227
Here we summarize key aspects of the pathogenesis of EAU in a rat model, which involves T-cell proliferation, pro-inflammatory mediators, migration of inflammatory cells through the blood-retina barrier (BRB), and tissue damage in the uvea and retina after immunization with a uveitogenic antigen. […] In brief, immunization with uveitogenic antigens (e.g., SAg and IRBP) activates CD4+ T cells in peripheral lymph nodes, finally infiltrating the eyes via the BRB. […] EAU in Lewis rats is characterized by the infiltration of CD4+ Th1 cells and intraocular inflammation in the anterior and posterior chambers, leading to retinal destruction. […] The BRB consists of the retinal vascular endothelium and the RPE. […] In SAg-induced EAU, the BRB is destroyed in the posterior retina and in the peripheral retina 8 to 10 days after immunization.
#2 From Dysbiosis to Disease: The Microbiomeâs Influence on Uveitis Pathogenesis
https://www.mdpi.com/2076-2607/13/2/271
This immune imbalance leads to ocular infiltration of T lymphocytes and macrophages. […] Cytokine pathways play a crucial role in driving inflammation, with elevated levels of pro-inflammatory cytokines such as IL-6, IL-17, and IL-23, and tumor necrosis factor-alpha found in both the blood and ocular fluid of patients with uveitis. […] The microbiome may play a crucial role in the development of autoimmune responses by acting as a source of antigens and antigen-specific T cells. […] Dysbiosis plays a significant role in the development of autoimmune diseases, including uveitis. […] Dysbiosis may contribute to the development of uveitis through four primary mechanisms: antigen mimicry, loss of intestinal-immune system homeostasis, reduction in anti-inflammatory microbial metabolites, and loss of intestinal barrier integrity with increased intestinal permeability.
#2 Uveitis – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Uveitis
The cause of non-infectious uveitis is unknown but there are some strong genetic factors that predispose disease onset including HLA-B27 and the PTPN22 genotype. […] Recent evidence has pointed to reactivation of herpes simplex, varicella zoster and other viruses as important causes of developing what was previously described as idiopathic anterior uveitis. […] Bacterial infection is another significant contributing factor in developing uveitis.
#2 Why an altered microbiome can be associated with uveitis
https://www.modernretina.com/view/why-an-altered-microbiome-can-be-associated-with-uveitis
Research highlights the correlation between the gut microbiome and autoimmune disorders. […] Dysbiosis, an altered microbiome from the normal core microbiome, has been associated with both intestinal and extraintestinal autoimmune disorders, including uveitis, but causality has been difficult to establish. […] Research published in The American Journal of Pathology provides an overview of the 4 proposed mechanisms of how the gut microbiome may influence the development of uveitis. These mechanisms are molecular mimicry, imbalance of regulatory and effector T-cells, increased intestinal permeability, and loss of intestinal metabolites. […] According to the study, animal models have shown that dysbiosis is a causal factor of autoimmunity rather than only an association. […] Ongoing research is necessary to understand the mechanisms involved in uveitis pathogenesis, which could potentially lead to the identification of new therapeutic targets.
#2 A Guide to Drug-Induced Uveitis
https://eyesoneyecare.com/resources/guide-drug-induced-uveitis/
Uveitis is inflammation within the eye, typically secondary to an immune system response. […] While the mechanism of drug-induced uveitis is largely unknown, there have been many proposed mechanisms largely grouped into direct, secondary to topical, intravitreal, or intracameral administration, and indirect. […] Indirect mechanisms of drug-induced uveitis include: Immune complex deposition in uveal tissues, Immune reaction due to antigens released secondary to antibiotic-induced death of microorganisms, Alteration of melanins ability to act as a scavenger for free radicals, Suppression of immune checkpoints, Other mechanisms, including oral contraceptives and topical agents. […] The mechanism of action is proposed to be the cumulative toxic effect of the drug itself. […] The proposed mechanism for this class of drugs is thought to be immunologic or toxic reactions secondary to the release of inflammatory cytokines.
#2 Uveitis – Symptoms & causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/uveitis/symptoms-causes/syc-20378734
Uveitis is a form of eye inflammation. It affects the middle layer of tissue in the eye wall (uvea). […] Possible causes of uveitis are infection, injury, or an autoimmune or inflammatory disease. Many times a cause can’t be identified. […] In about half of all cases, the specific cause of uveitis isn’t clear, and the disorder may be considered an autoimmune disease that only affects the eye or eyes. If a cause can be determined, it may be one of the following: […] An autoimmune or inflammatory disorder that affects other parts of the body, such as sarcoidosis, systemic lupus erythematosus or Crohn’s disease. […] Uveitis is one of the most common complications of ankylosing spondylitis. […] Left untreated, uveitis can cause complications, including: […] Permanent vision loss.
#2 AB0110âTRANSCRIPTOMICS-BASED INVESTIGATION OF THE MECHANISM OF ANKYLOSING SPONDYLITIS WITH UVEITIS | Annals of the Rheumatic Diseases
https://ard.bmj.com/content/81/Suppl_1/1185.2
Spondyloarthritis is a large group of autoimmune diseases that are associated with HLA-B27. Among them, Ankylosing spondylitis is a typical representative of these diseases. In addition to spine and joint involvement, AS has many extra-articular manifestations, among which uveitis is one of the most common extra-articular manifestations of AS. […] However, there are few studies on the mechanisms of AS-related uveitis, and the pathogenesis of AS-related uveitis is not fully understood, so there is no way to prevent it. […] The aim is to find predictive biomarkers for AS-associated uveitis, to further discuss the pathogenesis of AS-associated uveitis in depth, and to provide a reference for clinical precision treatment. […] The results of GO analysis showed that most genes were involved in biological processes related to immune response, such as positive regulation of inflammatory response, integrated stress response signaling and toll-like receptor 4 signaling pathway. […] We have identified a series of genes associated with immunity in this study. These DEGs may provide a basis for insight into the pathogenesis of AS-associated uveitis. Further experimental studies are needed to confirm our hypothesis.
#2 Autoimmune Uveitis: An In-depth Look | Maggie Yu MD, IFMCP
https://drmaggieyu.com/blog/autoimmune-uveitis-an-in-depth-look/
In the battle against uveitis, corticosteroids have been our trusty sidekicks for AU patients. […] Immunosuppressive agents are another big gun in our arsenal. […] Biologic therapies represent a new wave in uveitis treatment. […] Targeted immune modulators like adalimumab (a type of biologic) work by blocking tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha), a protein that promotes inflammation in patients. […] A therapeutic approach tailored to each patients symptoms and disease progression can lead to better outcomes for AU patients. […] In severe cases, or when complications like macular edema occur in patients, surgical interventions may be necessary in AU.
#2 âInfectious uveitis: a comprehensive systematic review of emerging trends and molecular pathogenesis using network analysisâ | Journal of Ophthalmic Inflammation and Infection | Full Text
https://joii-journal.springeropen.com/articles/10.1186/s12348-024-00444-8
The balance between anti-inflammatory mediators and pro-inflammatory signals could influence the severity and duration of infectious uveitis. […] Understanding the mechanism of ocular involvement in systemic infectious diseases is crucial in comprehensively elucidating the pathogenesis of infectious uveitis. […] Further research focusing on elucidating these molecular and cellular pathways will be invaluable in developing targeted therapeutic strategies to mitigate the detrimental effects of infectious uveitis and improve patient outcomes.