Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tobramycyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tobramycyny

Tobramycyna to aminoglikozyd o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, stosowany w różnych postaciach farmaceutycznych. Dane przedkliniczne pozwalają na lepsze zrozumienie profilu bezpieczeństwa tej substancji, ze szczególnym uwzględnieniem narządów docelowych dla jej potencjalnego działania toksycznego oraz wpływu na rozwój płodu.¹

Toksyczność narządowa w badaniach przedklinicznych

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały, że głównymi narządami docelowymi dla potencjalnego działania toksycznego tobramycyny są nerki oraz narządy układu przedsionkowo-ślimakowego. Objawy przedmiotowe i podmiotowe nefrotoksyczności i ototoksyczności obserwowano zwykle przy stężeniach ogólnoustrojowych tobramycyny znacznie większych niż te osiągane po wziewnym podaniu leku w zalecanej dawce leczniczej.²

W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej przeprowadzonych na szczurach, psach, kotach i świnkach morskich, objawy nefrotoksyczności zależnej od dawki były obserwowane po podaniu pozajelitowym tobramycyny. Objawy te obejmowały: zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi, białkomocz, martwicę korowo-cewkową oraz zmiany w nabłonku cewkowym.³ U szczurów otrzymujących duże dawki tobramycyny zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie hematokrytu, stężenia hemoglobiny i liczby erytrocytów.⁴

Toksyczność ślimakową zależną od dawki wykryto u świnek morskich po dawkach tobramycyny między 25 a 150 mg/kg masy ciała. Utratę słuchu zaobserwowano również u jednego psa otrzymującego domięśniowo dawkę tobramycyny 15 mg/kg masy ciała.⁵ U kotów dawka tobramycyny 40 mg/kg masy ciała wywołała porażenie mięśni i oddychania, a dawka 50 mg/kg masy ciała była powiązana z ciężkim uszkodzeniem przedsionka.⁶

Toksyczność po podaniu pojedynczym

W badaniach toksyczności ostrej określono wartości LD₅₀ po podaniu dożylnym, które wynosiły:⁷

• Dla myszy: 53-107 mg/kg masy ciała
• Dla szczurów: 133 mg/kg masy ciała
• Dla kotów: więcej niż 50, ale mniej niż 100 mg/kg masy ciała

⁸

Badania miejscowego podrażnienia dróg oddechowych

W badaniach przedklinicznych, gdy tobramycynę podawano drogą wziewną przez 28 kolejnych dni, obserwowano nieznaczne, nieswoiste i w pełni ustępujące po przerwaniu leczenia objawy podrażnienia dróg oddechowych oraz objawy działań toksycznych na nerki. Efekty te występowały po podaniu największych dawek leku.⁹

Działanie genotoksyczne

Badania genotoksyczności tobramycyny są niejednoznaczne. W wielu testach dotyczących genotoksyczności tobramycyna nie wykazywała działania toksycznego.¹⁰ W badaniach prowadzonych in vitro oraz in vivo nie stwierdzono działania mutagennego tobramycyny.¹¹ Należy jednak zaznaczyć, że działanie mutagenne tobramycyny jest niewystarczająco zbadane.¹²

Działanie kancerogenne

Nie są dostępne wystarczające dane z badań dotyczących działania rakotwórczego tobramycyny.¹³ Badania dotyczące działania rakotwórczego tobramycyny podawanej drogą wziewną nie wykazały zwiększenia częstości występowania jakiegokolwiek nowotworu.¹⁴

Wpływ na reprodukcję i działanie teratogenne

Tobramycyna przenika przez łożysko do krwioobiegu płodu i do płynu owodniowego.¹⁵ W badaniach na zwierzętach, w których ciężarnym samicom podawano duże dawki tobramycyny w okresie organogenezy, wykazano u płodów działanie toksyczne na nerki i działanie ototoksyczne.¹⁶

W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach, którym podawano tobramycynę podskórnie w dawkach do 100 mg/kg masy ciała na dobę w okresie organogenezy, nie wykazano działania teratogennego.¹⁷¹⁸ U królików podskórne podanie dawek 20 do 40 mg/kg masy ciała wywołało działania toksyczne u samic oraz poronienia, jednak bez dowodów potwierdzających działanie teratogenne.¹⁹

Ocena działania teratogennego u królików nie mogła być przeprowadzona dla większych dawek podawanych pozajelitowo (większych lub równych 40 mg/kg mc. na dobę), ponieważ powodowały one działania toksyczne u ciężarnych samic i poronienia.²⁰

Po podaniu dużych dawek tobramycyny świnkom morskim podczas drugiej połowy ciąży wystąpiły objawy ototoksyczności u matek i noworodków.²¹ W badaniach przedklinicznych dotyczących toksyczności reprodukcyjnej tobramycyny nie oceniano działania ototoksycznego u potomstwa.²²

Biorąc pod uwagę dane uzyskane z badań na zwierzętach, nie można wykluczyć ryzyka działań toksycznych (np. ototoksycznych) w wyniku narażenia na działanie leku w okresie prenatalnym.²³²⁴

Wpływ na płodność

Podskórne podanie tobramycyny w dawkach do 100 mg/kg mc. na dobę nie miało wpływu na zachowania godowe i nie powodowało zaburzeń płodności u samców i samic szczura.²⁵²⁶

Dane o bezpieczeństwie stosowania tobramycyny w produktach złożonych

W produktach złożonych zawierających tobramycynę i deksametazon (np. krople do oczu), profil układowego działania toksycznego obu substancji czynnych jest dobrze znany. Ogólnoustrojowa ekspozycja na tobramycynę w dawkach toksycznych, znacznie przekraczających dawki dostępne ogólnoustrojowo po miejscowym stosowaniu produktów do oczu, może wiązać się z nefrotoksycznością i ototoksycznością.²⁷²⁸

Ogólnoustrojowej ekspozycji na deksametazon mogą towarzyszyć objawy zaburzenia równowagi glikokortykosteroidowej. Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym kropli do oczu zawierających deksametazon w postaci zawiesiny ujawniły występowanie u królików działań ogólnych charakterystycznych dla kortykosteroidów. Działania te wywołane zostały dawkami znacznie przekraczającymi ekspozycję uzyskiwaną u człowieka i stąd ich znaczenie kliniczne jest niewielkie.²⁹³⁰

Badania deksametazonu wskazują na działanie mutagenne, inne niż za pośrednictwem mutacji punktowych.³¹³²

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że kortykosteroidy mają działanie teratogenne. Po podawaniu ciężarnym samicom królika deksametazonu w dawce 0,1% w postaci kropli do oczu stwierdzono zwiększoną częstość wad wrodzonych oraz opóźniony wzrost wewnątrzmaciczny płodów. U szczurów, którym długotrwale podawano deksametazon, obserwowano opóźnienie wzrostu płodu i zwiększenie wskaźników umieralności.³³³⁴

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, wskazują, że głównym zagrożeniem dla człowieka jest działanie nefrotoksyczne i ototoksyczne.³⁵ Zazwyczaj działanie toksyczne występuje wtedy, gdy stężenia ogólnoustrojowe tobramycyny są większe niż stężenie uzyskiwane po inhalacji zalecanej dawki leczniczej lub po miejscowym podaniu do oka.³⁶³⁷