Właściwości farmakodynamiczne
Tobramycyna

Mechanizm działania tobramycyny

Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez Streptomyces tenebrarius. Działa głównie poprzez zaburzanie syntezy białka bakteryjnego, co prowadzi do zmian przepuszczalności błony komórkowej, postępującego zniszczenia otoczki komórki i w końcu do śmierci komórki bakteryjnej. Tobramycyna wiąże się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego i blokuje pierwszy etap syntezy białek, co hamuje tworzenie łańcuchów polipeptydowych.¹²

Tobramycyna ma działanie bakteriobójcze w stężeniach równych lub nieznacznie przewyższających stężenia hamujące wzrost drobnoustrojów. Mechanizm działania wymaga aktywnego transportu tobramycyny przez komórkę bakteryjną, co nie zachodzi w warunkach beztlenowych.³⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Najbardziej istotne parametry PK/PD określające skuteczność bakteriobójczą tobramycyny to wskaźnik maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) i minimalne stężenie hamujące (MIC) dla określonego patogenu. Wskaźnik Cmax/MIC na poziomie 8:1 lub 10:1 przyjmowany jest za wystarczający do skutecznego działania przeciwbakteryjnego i zapobiegania namnażaniu się bakterii.⁵

Tobramycyna wykazuje efekt poantybiotykowy in vitro i in vivo. Efekt poantybiotykowy pozwala na wydłużenie odstępów między dawkami bez utraty skuteczności działania na większość bakterii Gram-ujemnych.⁶

Stężenia graniczne i wrażliwość bakterii

Stężenia graniczne dla podania ogólnoustrojowego

Wartości graniczne dla tobramycyny ustalone przez Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) dotyczące podania ogólnoustrojowego są następujące:

^{, Enterobacteriaceae 2 4, Pseudomonas spp. 4 4, Acinetobacter spp. 4 4, Staphylococcus spp. 1 1, Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem 2 4″>7}

Stężenia graniczne dla podania miejscowego i wziewnego

Wartości graniczne określone dla tobramycyny stosowanej drogą pozajelitową nie mają zastosowania do podania wziewnego lub miejscowego (np. do oka). W przypadku podania wziewnego w mukowiscydozie, plwocina hamuje miejscową aktywność aminoglikozydów podawanych metodą nebulizacji. Dlatego stężenia tobramycyny w plwocinie po podaniu wziewnym powinny być odpowiednio 10- i 25-krotnie większe niż minimalne stężenie hamujące (MIC) odpowiednio dla hamowania wzrostu i zapewnienia aktywności bakteriobójczej wobec bakterii P. aeruginosa.⁸⁹

W przypadku podania miejscowego do oka, wartości graniczne systemowe również nie mają zastosowania, ponieważ antybiotyk podawany jest w bardzo dużym stężeniu bezpośrednio do miejsca zakażenia. Większość szczepów, które w klasyfikacji za pomocą wartości granicznych MIC zalicza się do opornych przy stosowaniu ogólnoustrojowym, odpowiada na leczenie miejscowe.¹⁰

W kontrolowanych badaniach klinicznych u 90% pacjentów poddanych leczeniu tobramycyną wziewną stężenie leku w plwocinie przekraczało dziesięciokrotnie największe wartości MIC określone dla P. aeruginosa w hodowli z próbek uzyskanych od pacjentów, a u 84% pacjentów stężenie to przekraczało 25-ciokrotnie największe wartości MIC. Korzyści terapeutyczne nadal uzyskuje się u większości pacjentów, u których wartości MIC w hodowlach szczepów bakteryjnych przekraczają wartości graniczne po podaniu pozajelitowym.¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Na podstawie danych in vitro i doświadczeń z badań klinicznych, spodziewana jest następująca wrażliwość na leczenie tobramycyną drobnoustrojów:

Gatunki wrażliwe:

• Pseudomonas aeruginosa
• Haemophilus influenzae
• Staphylococcus aureus (zarówno wrażliwe, jak i oporne na metycylinę)
• Staphylococcus epidermidis i inne koagulazo-ujemne gatunki Staphylococcus
• Streptococcus pneumoniae
• Inne gatunki Streptococcus
• Moraxella catarrhalis
• Moraxella spp.
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Serratia marcescens
• Proteus mirabilis
• Proteus vulgaris
• Morganella morganii
• Citrobacter spp.
• Enterobacter spp.
• Acinetobacter spp.
• Corynebacterium spp.
• Listeria monocytogenes
• Francisella tularensis
• Providencia rettgeri
• Salmonella spp.
• Shigella spp.
• Yersinia spp.

^12131415

Gatunki oporne:

• Burkholderia cepacia
• Stenotrophomonas maltophilia
• Alcaligenes xylosoxidans
• Enterococcus spp.
• Streptococcus pneumoniae (niektóre szczepy)
• Burkholderia cepacia
• Legionella pneumophila
• Providencia stuartii
• Alcaligenes denitrificans
• Wszystkie drobnoustroje beztlenowe
• Chlamydia spp.
• Chlamydophila spp.
• Mycoplasma spp.
• Rickettsia spp.
• Ureaplasma urealyticum

¹⁶¹⁷¹⁸

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Do gatunków, wśród których może wystąpić oporność nabyta, należą:

• Staphylococcus aureus (MRSA)
• Staphylococcus koagulazo-ujemny
• Acinetobacter baumanii
• Citrobacter freundii
• Enterobacter aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

¹⁹

Mechanizmy oporności

Oporność na tobramycynę może powstawać w wyniku różnych mechanizmów:

Główne mechanizmy oporności

• Zmniejszenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii lub nieprzepuszczalność dla tobramycyny
• Mniejsze powinowactwo do rybosomu bakteryjnego
• Ekspresja wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki
• Inaktywacja tobramycyny przez enzymy bakteryjne

²⁰

U bakterii P. aeruginosa wyizolowanych od pacjentów z mukowiscydozą z przewlekłym zakażeniem, głównym mechanizmem oporności na aminoglikozydy jest nieprzepuszczalność błony, określana jako ogólny brak wrażliwości na wszystkie aminoglikozydy. Wykazano również, że P. aeruginosa może przejawiać adaptacyjną oporność na aminoglikozydy, charakteryzującą się powrotem do wrażliwości po odstawieniu antybiotyku.²¹

Oporność krzyżowa

Oporność krzyżowa pomiędzy antybiotykami aminoglikozydowymi takimi, jak gentamycyna oraz tobramycyna jest związana z obecnością tych samych rodzajów enzymów modyfikujących – adenylotransferazy (ANT) oraz acetylotransferazy (ACC). Istnieje również wiele innych rodzajów enzymów modyfikujących, które powodują oporność krzyżową na antybiotyki aminoglikozydowe.²²

W badaniach wrażliwości bakterii wykazano, że w niektórych przypadkach drobnoustroje oporne na gentamycynę są wrażliwe na tobramycynę.²³

Może zdarzyć się też wrażliwość krzyżowa na inne aminoglikozydy; w razie rozwoju nadwrażliwości na tobramycynę, należy przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie leczenie.²⁴

Synergizm z innymi antybiotykami

Tobramycyna może wykazywać działanie synergistyczne w skojarzeniu z innymi antybiotykami. Zaobserwowano następujące przykłady synergizmu:

• Tobramycyna może działać synergicznie w skojarzeniu z cefalosporyną wobec określonych drobnoustrojów Gram-ujemnych (Pseudomonas aeruginosa)
• Penicylina G i tobramycyna podawane w skojarzeniu mają synergiczne, bakteriobójcze działanie na niektóre szczepy Enterococcus faecalis in vitro (szczepy wykazujące fenotyp niskiej oporności)

²⁵

Należy zaznaczyć, że takie skojarzenie nie ma działania synergicznego na inne, blisko spokrewnione drobnoustroje, takie jak Enterococcus faecium i szczepy Enterococcus faecalis wykazujące fenotyp wysokiej oporności.²⁶

Obserwacje kliniczne i skuteczność

Tobramycyna wziewna w mukowiscydozie

W badaniach klinicznych z zastosowaniem tobramycyny podanej wziewnie, u większości pacjentów (88%), u których początkowe wartości MIC dla wyodrębnionych szczepów P. aeruginosa były mniejsze niż 128 µg/ml, obserwowano poprawę czynności płuc w wyniku leczenia tobramycyną. U pacjentów, u których wartość początkowa MIC dla wyodrębnionego szczepu P. aeruginosa jest równa lub większa niż 128 µg/ml, jest mniej prawdopodobna pozytywna reakcja na leczenie.²⁷

W badaniach z użyciem tobramycyny wziewnej zaobserwowano niewielkie, ale wyraźne zwiększenie wartości MIC dla tobramycyny, amikacyny i gentamycyny w stosunku do testowanych wyodrębnionych szczepów P. aeruginosa. Każde kolejne 6 miesięcy leczenia powodowało stopniowe zwiększenie tych wartości, porównywalne do obserwowanego w ciągu 6 miesięcy badań kontrolnych.²⁸

W ciągu całego okresu trwania badań przedłużonych (96 tygodni), wartości MIC₅₀ tobramycyny dla P. aeruginosa zwiększyły się z 1 do 2 μg/ml, a wartości MIC₉₀ zwiększyły się z 8 do 32 μg/ml.²⁹

W kontrolowanych badaniach klinicznych, leczenie tobramycyną wziewną prowadzone w naprzemiennych cyklach (28 dni leczenia i 28 dni przerwy) prowadziło do poprawy czynności płuc, z wynikami utrzymującymi się powyżej wartości początkowych przez cały okres podawania leku i 28-dniowe okresy bez leku.³⁰

Tempo pogarszania się czynności płuc było znacząco mniejsze po rozpoczęciu leczenia tobramycyną wziewną w porównaniu z obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo. Szacowane nachylenie krzywej pogarszania się czynności płuc w modelu regresji wynosiło -6,52% podczas stosowania placebo i -2,53% podczas leczenia tobramycyną (p=0,0001).³¹

Liczba dni hospitalizacji oraz liczba dni pozajelitowego podawania antybiotyków skierowanych przeciw bakteriom Pseudomonas była mniejsza u pacjentów leczonych tobramycyną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.³²

Nie wykazano, by u pacjentów leczonych tobramycyną wziewną przez okres do 18 miesięcy, występowało większe ryzyko zakażeń B. cepacia, S. maltophilia lub A. xylosoxidans, niż można byłoby spodziewać się u pacjentów nieleczonych tobramycyną. W plwocinie pacjentów leczonych tobramycyną wykrywano częściej grzyby z rodzaju Aspergillus; jednakże odnotowano rzadko powikłania w postaci alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej (AAOP), występujące z taką samą częstością, jak w grupie kontrolnej.³³

Tobramycyna w zakażeniach oczu

W badaniach klinicznych z użyciem tobramycyny w postaci kropli do oczu lub maści do oczu wykazano skuteczność leczenia zakażeń oka wywołanych przez wiele patogenów bakteryjnych, w tym zarówno Gram-dodatnich jak i Gram-ujemnych. Tobramycyna stosowana miejscowo była skuteczna również przeciwko szczepom, które w klasyfikacji systemowej byłyby uznane za oporne.³⁴

Ponad 600 pacjentów pediatrycznych włączono do 10 badań klinicznych dotyczących stosowania tobramycyny w postaci kropli do oczu lub maści do oczu w leczeniu bakteryjnego zapalenia spojówek, zapalenia brzegów powiek, zapalenia brzegów powiek i spojówek. Wiek pacjentów uczestniczących w badaniach wynosił od 1 do 18 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych był porównywalny do dorosłych.³⁵

Tobramycyna w terapii skojarzonej z deksametazonem

Produkty złożone zawierające tobramycynę i deksametazon są stosowane w przypadkach, gdy wskazany jest zarówno antybiotyk o szerokim spektrum działania bakteriobójczego, jak i silnie działający kortykosteroid. Deksametazon wykazuje wyraźne działanie przeciwzapalne przy ograniczonej, w porównaniu z innymi steroidami, aktywności mineralokortykoidowej i jest jednym z najsilniej działających leków przeciwzapalnych.³⁶

Działanie przeciwzapalne kortykosteroidów polega na hamowaniu ekspresji naczyniowych nabłonkowych białek adhezyjnych, cyklooksygenazy I i II oraz cytokin. W wyniku tego działania zmniejsza się uwalnianie mediatorów stanu zapalnego, a także przyleganie krążących leukocytów do nabłonka naczyniowego, co zapobiega ich migracji do tkanek oka objętych procesem zapalnym.³⁷

W badaniu klinicznym z użyciem zawiesiny do oczu zawierającej tobramycynę z deksametazonem stosowanej w bakteryjnym zapaleniu spojówek, leczono 29 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 roku do 17 lat, stosując 1 lub 2 krople co 4 lub 6 godzin przez 5 lub 7 dni. W tym badaniu nie obserwowano różnic w profilu bezpieczeństwa produktu u dorosłych i dzieci.³⁸

Badania kliniczne

Badania tobramycyny wziewnej w mukowiscydozie

Skuteczność kliniczną tobramycyny oceniano w dwóch identycznie zaplanowanych randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych przez 24 tygodnie, u pacjentów z mukowiscydozą zakażonych P. aeruginosa. Rekrutacja do udziału w tych badaniach obejmowała 520 uczestników z początkową wartością FEV1 od 25% do 75% przewidywanej wartości prawidłowej. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów w wieku poniżej 6 lat, a także pacjentów z początkową wartością kreatyniny > 2 mg/ml i pacjentów, od których wyizolowano bakterie Burkholderia cepacia w plwocinie. ^{2 mg/ml i pacjentów, od których wyizolowano bakterie Burkholderia cepacia w plwocinie.”>39}

W każdym z tych badań u pacjentów leczonych tobramycyną występowała znacząca poprawa czynności płuc i znaczące zmniejszenie liczby jednostek tworzących kolonie (CFU) P. aeruginosa w plwocinie w okresach stosowania leku. Średnia wartość FEV1 utrzymywała się powyżej wartości początkowych podczas 28-dniowych przerw w leczeniu, chociaż w większości przypadków następowało nieznaczne odwrócenie efektów leczenia. Zagęszczenie bakterii w plwocinie powracało do wartości początkowych w okresach przerw w stosowaniu leku.⁴⁰

W otwartych badaniach klinicznych, będących przedłużeniem 24-tygodniowych badań z podwójnie ślepą próbą, wzięło udział 396 z 464 pacjentów, którzy ukończyli jedno lub drugie z podstawowych badań. W sumie 313, 264 i 120 pacjentów ukończyło leczenie tobramycyną trwające odpowiednio 48, 72 i 96 tygodni.⁴¹

Badania tobramycyny we wczesnym zakażeniu P. aeruginosa

W niekontrolowanym, otwartym badaniu, 88 pacjentów z mukowiscydozą (w tym 37 pacjentów w wieku od 6 miesięcy do 6 lat, 41 pacjentów w wieku od 6 do 18 lat i 10 pacjentów w wieku powyżej 18 lat) z wczesnym (nie przewlekłym) zakażeniem P. aeruginosa leczono tobramycyną w roztworze do nebulizacji przez 28 dni. Po upływie 28 dni pacjentów przydzielono w sposób losowy w proporcji 1:1 do grupy, w której leczenie zakończono (n=45), lub grupy kontynuującej leczenie przez następne 28 dni (n=43). Głównym punktem końcowym była mediana czasu do nawrotu zakażenia P. aeruginosa (dowolny szczep), która wynosiła 26,1 i 25,8 miesięcy dla grup z leczeniem trwającym odpowiednio 28 i 56 dni. Stwierdzono, że u 93% i 92% pacjentów nie występowało zakażenie P. aeruginosa przez miesiąc od zakończenia leczenia w grupach leczonych odpowiednio 28 i 56 dni.⁴²

Stosowanie tobramycyny w roztworze do nebulizacji według schematu dawkowania z trwającym dłużej niż 28 dni nieprzerwanego leczenia nie jest jednak zatwierdzone.⁴³

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 51 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do <7 lat z potwierdzoną diagnozą mukowiscydozy i wczesną kolonizacją P. aeruginosa. Tobramycyna lub placebo były podawane wziewnie przez nebulizator (PARI LC Plus) dwa razy dziennie przez 28 dni. Pierwszorzędowy punkt końcowy oparto na odsetku pacjentów wolnych od kolonizacji P. aeruginosa ocenianych przez posiew plwociny/gardła po zakończeniu 28-dniowego okresu leczenia, który wyniósł 84,6% (22 z 26 pacjentów) w grupie tobramycyny i 24% (6 z 25 pacjentów) w grupie placebo (p<0,001).<sup data-drug="Tobramycin Via pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z podwójnie ślepą próbą 51 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do <7 lat z potwierdzoną diagnozą mukowiscydozy i wczesną kolonizacją P. aeruginosa (zdefiniowaną jako: albo pierwszy dodatni posiew ogółem, albo pierwszy dodatni posiew po co najmniej rocznym wywiadzie negatywnych posiewów) leczono tobramycyną lub placebo, oba produkty lecznicze były podawane wziewnie przez nebulizator (PARI LC Plus) dwa razy dziennie przez 28 dni. Wykluczono pacjentów, którzy w poprzednim roku byli poddawani leczeniu przeciwpseudomonalnemu. W sumie 26 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej tobramycynę i 25 pacjentów do placebo. Pierwszorzędowy punkt końcowy oparto na odsetku pacjentów wolnych od kolonizacji P. aeruginosa ocenianych przez posiew plwociny/gardła po zakończeniu 28-dniowego okresu leczenia, który wyniósł 84,6% (22 z 26 pacjentów) w grupie tobramycyny i 24% (6 z 25 pacjentów) w grupie placebo (p44

Częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych u dzieci w wieku <7 lat były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tobramycyny.<sup data-drug="Tobramycin Via pharma" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Częstość, rodzaj i nasilenie obserwowanych działań niepożądanych u dzieci w wieku 45