Właściwości farmakokinetyczne
Tobramycyna

Właściwości farmakokinetyczne tobramycyny

Tobramycyna, jako aminoglikozyd, wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które różnią się w zależności od drogi podania. Szczegółowa analiza tych właściwości jest kluczowa dla zrozumienia działania leku i optymalizacji terapii.

Wchłanianie

Podanie doustne tobramycyny skutkuje minimalnym wchłanianiem ogólnoustrojowym. Tylko 0,3 do 0,5% leku pojawia się w moczu po podaniu doustnym, co potwierdza jego znikomą biodostępność (<1%) tą drogą.¹²

Podanie wziewne (nebulizacja) prowadzi do ograniczonego wchłaniania ogólnoustrojowego, szacowanego na około 10% dawki dostarczonej do płuc. Wynika to z faktu, że tobramycyna jest kationową cząsteczką polarną, która trudno przenika przez bariery nabłonkowe. Pozostałe 90% leku pozostaje w nebulizatorze, jest zatrzymywane w gardle, połykane lub uwalniane do atmosfery.³⁴

Średnia całkowita biodostępność po podaniu wziewnym wynosi około 9,1% dawki.⁵

Podanie miejscowe do oka skutkuje minimalnym wchłanianiem ogólnoustrojowym. Tobramycyna słabo wchłania się przez rogówkę i spojówkę, co prowadzi do minimalnej ekspozycji ogólnoustrojowej.⁶⁷

Stężenia w plwocinie

Po inhalacji tobramycyny w dawce 300 mg, stężenie leku w plwocinie osiąga znaczące wartości terapeutyczne. Dziesięć minut po nebulizacji średnie stężenie tobramycyny w plwocinie waha się od 695,6 μg/g do 1237 μg/g (z bardzo szerokim zakresem indywidualnym od 35 do 7414 μg/g).⁸⁹

Istotny jest fakt, że tobramycyna nie kumuluje się w plwocinie nawet po długotrwałym leczeniu. Po 20 tygodniach terapii, stężenia mierzone 10 minut po inhalacji pozostają na podobnym poziomie jak po pierwszej dawce.¹⁰¹¹

Stężenie tobramycyny w plwocinie szybko maleje i po 2 godzinach od inhalacji spada do około 14% wartości początkowej.¹²¹³

Stężenia w surowicy

Stężenia tobramycyny w surowicy różnią się w zależności od drogi podania:

• Po inhalacji 300 mg tobramycyny, średnie stężenie w surowicy po 1 godzinie wynosi od 0,68 do 1,05 μg/ml. Po 20 tygodniach terapii wziewnej stężenie po inhalacji może wzrosnąć do średnio 1,05 μg/ml (zakres: poniżej granicy oznaczalności do 3,41 μg/ml).¹⁴¹⁵
• Po podaniu dożylnym lub domięśniowym pojedynczej dawki 1,5-2 mg/kg, maksymalne stężenia tobramycyny w surowicy są znacznie wyższe i wynoszą od 4 do 12 μg/ml.¹⁶
• Po wstrzyknięciu domięśniowym 1 mg/kg masy ciała, średnie maksymalne stężenie w surowicy wynosi 4-6 μg/ml, mierzone 30-60 minut po podaniu.¹⁷
• Po krótkiej infuzji dożylnej (15-30 minut) osiąga się podobne stężenia jak po podaniu domięśniowym.¹⁸
• Po miejscowym podaniu do oka, u większości pacjentów (9 z 12) nie stwierdza się mierzalnych stężeń tobramycyny w osoczu. Największe zmierzone stężenie wynosiło zaledwie 0,25 μg/ml, co stanowi 1/8 wartości progowej dla ryzyka nefrotoksyczności (2 μg/ml).¹⁹

Dystrybucja

Tobramycyna charakteryzuje się specyficznym wzorcem dystrybucji w organizmie:

• Średnia objętość dystrybucji wynosi około 0,22-0,26 l/kg masy ciała, co odpowiada przestrzeni pozakomórkowej.²⁰²¹
• Tobramycyna w małym stopniu wiąże się z białkami osocza – poniżej 10%.²²
• Po podaniu wziewnym tobramycyna pozostaje głównie w drogach oddechowych.²³
• Najwyższe stężenia w narządach występują w nerkach, co wiąże się z drogą eliminacji leku.²⁴
• Selektywny wychwyt i/lub opóźnione uwalnianie prowadzą do nagromadzenia tobramycyny, szczególnie w komórkach cewek i płynie limfatycznym w uchu wewnętrznym.²⁵
• Przenikanie przez barierę krew-mózg jest minimalne, co skutkuje niskimi stężeniami w ośrodkowym układzie nerwowym. Przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego jest nieznaczne, nawet w przypadku zapalenia opon.²⁶
• Tobramycyna przenika przez barierę łożyskową. Stężenie we krwi płodu może wynosić 20% stężenia w osoczu matki.²⁷
• Niskie stężenia aminoglikozydów przenikają do mleka ludzkiego.²⁸
• Stężenie w żółci jest małe.²⁹
• W przypadku procesów zapalnych, wielokrotne podawanie prowadzi do terapeutycznych stężeń w wysięku otrzewnowym, opłucnowym i maziówkowym.³⁰

Metabolizm

Tobramycyna nie podlega metabolizmowi w organizmie. Jest wydalana głównie w postaci niezmienionej.³¹³²³³

Eliminacja

Tobramycyna jest usuwana z organizmu różnymi drogami, zależnie od drogi podania:

• Po podaniu dożylnym lub po ogólnoustrojowym wchłonięciu, tobramycyna jest szybko i obficie wydalana przez nerki, głównie drogą filtracji kłębuszkowej w postaci niezmienionej.³⁴³⁵
• Okres półtrwania tobramycyny w surowicy wynosi około 2-3 godziny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.³⁶³⁷
• Po 8-12 godzinach następuje uwolnienie leku z głębokich kompartmentów, np. kory nerkowej.³⁸
• W ciągu 24 godzin do 93% dawki tobramycyny jest eliminowane w moczu.³⁹
• U pacjentów poddawanych dializie, 25-70% podanej dawki może być usunięte, w zależności od długości i rodzaju dializy.⁴⁰
• Po podaniu wziewnym, tobramycyna niewchłonięta jest prawdopodobnie wydalana głównie z odkrztuszaną plwociną.⁴¹
• Klirens tobramycyny wynosi około 0,04 l/h/kg masy ciała.⁴²

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci pediatryczni

Właściwości farmakokinetyczne tobramycyny u noworodków i wcześniaków różnią się od tych obserwowanych u dorosłych:

• Wcześniaki i noworodki mają znacząco większą objętość dystrybucji, która zmniejsza się wraz z wiekiem.⁴³
• U noworodków donoszonych okres półtrwania w osoczu w fazie eliminacji wynosi średnio 4,6 godziny.⁴⁴
• U noworodków z małą masą urodzeniową okres półtrwania jest jeszcze dłuższy i wynosi średnio 8,7 godzin.⁴⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie tobramycyny w surowicy jest zazwyczaj większe, co wymaga odpowiedniego dostosowania dawki.⁴⁶

Pacjenci z oparzeniami

Okres półtrwania tobramycyny w surowicy może się zmniejszyć u pacjentów z ciężkimi oparzeniami, co może prowadzić do mniejszego niż oczekiwane stężenia w surowicy.⁴⁷

Pacjenci z mukowiscydozą

W przypadku pacjentów z mukowiscydozą, po podaniu tobramycyny w infuzji dożylnej przez 30 minut przy dawce 10 mg/kg masy ciała na dobę w trzech dawkach, najwyższe i najniższe stężenie tobramycyny zmierzone wynosiło odpowiednio 10,5 i 1,3 μg/ml. Podczas podawania takiej samej dawki dobowej, ale jednorazowo, przez 60 minut, najwyższe stężenie wynosiło 19,9 μg/ml.⁴⁸