Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Somatropina

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania somatropiny

Somatropina, jako substancja aktywna stosowana w leczeniu różnych zaburzeń wzrostu, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na szereg potencjalnych działań niepożądanych i interakcji. Terapia somatropiną powinna być prowadzona wyłącznie przez lekarzy posiadających odpowiednie kwalifikacje i doświadczenie w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów ze wskazaniami do stosowania tego produktu leczniczego.¹ Konieczna jest regularna kontrola lekarska pacjentów, szczególnie dzieci, podczas całego okresu terapii.²

Nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej somatropiny, określonej w charakterystyce produktu leczniczego.³⁴

Wpływ na metabolizm węglowodanów i insulinowrażliwość

Somatropina może zmniejszać wrażliwość na insulinę. U pacjentów z rozpoznaną cukrzycą może zaistnieć konieczność modyfikacji dawkowania insuliny po rozpoczęciu leczenia somatropiną.⁵ Pacjenci z cukrzycą, nietolerancją glukozy lub innymi czynnikami ryzyka cukrzycy wymagają ścisłej obserwacji podczas całego okresu terapii.⁶

Ze względu na wpływ somatropiny na metabolizm węglowodanów, zaleca się monitorowanie glikemii u pacjentów z objawami wskazującymi na nieprawidłową tolerancję glukozy.⁷

Monitorowanie czynności tarczycy

Hormon wzrostu nasila obwodową konwersję tyroksyny (T4) do trójjodotyroniny (T3), co może prowadzić do zmniejszenia stężenia T4 z równoczesnym zwiększeniem stężenia T3 w surowicy.⁸ Chociaż podczas terapii somatropiną stężenie hormonów tarczycy w większości przypadków utrzymuje się w granicach normy, u pacjentów z subkliniczną niedoczynnością tarczycy może teoretycznie dojść do rozwinięcia pełnoobjawowej niedoczynności.⁹

W związku z powyższym, zaleca się regularne monitorowanie czynności tarczycy u wszystkich pacjentów leczonych somatropiną.¹⁰ U pacjentów z niedoczynnością przysadki, otrzymujących terapię zastępczą, szczególnie istotne jest ścisłe monitorowanie potencjalnego wpływu leczenia somatropiną na czynność tarczycy.¹¹

Niedoczynność kory nadnerczy

Terapia somatropiną może wpływać na hamowanie aktywności dehydrogenazy 11β-hydroksysteroidowej typu 1 (11βHSD1), co prowadzi do zmniejszenia stężenia kortyzolu w osoczu.¹² U pacjentów leczonych somatropiną z niezdiagnozowaną wcześniej centralną (wtórną) niedoczynnością kory nadnerczy może dojść do ujawnienia tej niedoczynności, wymagającej wdrożenia terapii zastępczej glikokortykosteroidami.¹³

Ponadto, u pacjentów z wcześniej rozpoznaną niedoczynnością kory nadnerczy, leczonych już glikokortykosteroidami, może być konieczne zwiększenie stosowanej dawki po włączeniu terapii somatropiną.¹⁴

Jednoczesne stosowanie estrogenoterapii

W przypadku kobiet stosujących somatropinę, które rozpoczynają doustną terapię estrogenową, może być konieczne zwiększenie dawki somatropiny w celu utrzymania stężenia IGF-I w osoczu w zakresie prawidłowym dla wieku.¹⁵ Z kolei u kobiet otrzymujących somatropinę, które przerywają doustną terapię estrogenową, może być niezbędne zmniejszenie dawki somatropiny, aby uniknąć zbyt wysokiego stężenia hormonu wzrostu i/lub działań niepożądanych.¹⁶

Nowotwory i nawrotowa choroba nowotworowa

U pacjentów z wtórnym niedoborem hormonu wzrostu spowodowanym chorobą nowotworową należy zwracać szczególną uwagę na ewentualne objawy nawrotu nowotworu.¹⁷ U pacjentów leczonych somatropiną po wystąpieniu pierwszego nowotworu w wieku dziecięcym zgłaszano zwiększone ryzyko rozwoju wtórnego nowotworu.¹⁸ U pacjentów, którzy w przeszłości byli poddawani napromienianiu głowy z powodu pierwotnego nowotworu, najczęściej występującymi wtórnymi nowotworami były guzy wewnątrzczaszkowe, zwłaszcza oponiaki.¹⁹

Ponadto, u niewielkiej liczby pacjentów leczonych somatropiną z powodu niedoboru hormonu wzrostu odnotowano przypadki wystąpienia białaczki. Nie ma jednak dowodów potwierdzających, że białaczka występuje częściej u pacjentów leczonych hormonem wzrostu, którzy nie mają czynników predysponujących do wystąpienia tego schorzenia.²⁰

Dysplazja nasady kości udowej i inne problemy ortopedyczne

U pacjentów z zaburzeniami czynności gruczołów wydzielania wewnętrznego, w tym z niedoborem hormonu wzrostu, częściej niż w populacji ogólnej występuje dysplazja bliższej nasady kości udowej.²¹ Dzieci kulejące podczas leczenia somatropiną powinny zostać dokładnie zbadane.²²

Skolioza występuje częściej u niektórych grup pacjentów leczonych somatropiną, na przykład u pacjentów z zespołem Turnera i zespołem Noonan.²³ Dodatkowo, podczas szybkiego wzrostu u każdego dziecka może dojść do wystąpienia skoliozy.²⁴ Należy podkreślić, że leczenie somatropiną nie powoduje zwiększenia częstości występowania lub nasilenia skoliozy.²⁵ W trakcie terapii somatropiną należy monitorować objawy skoliozy.²⁶

Łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe

W przypadku wystąpienia silnych lub nawracających bólów głowy, zaburzeń widzenia, nudności i/lub wymiotów zaleca się wykonanie badania dna oka w celu wykluczenia obrzęku tarczy nerwu wzrokowego (tarczy zastoinowej).²⁷ W przypadku potwierdzenia takiego podejrzenia należy rozważyć rozpoznanie łagodnego nadciśnienia śródczaszkowego i ewentualnie zaprzestać podawania hormonu wzrostu.²⁸

Obecne dane naukowe nie są wystarczające, aby wspomóc podejmowanie decyzji o dalszym sposobie leczenia pacjentów, u których nadciśnienie śródczaszkowe ustąpiło.²⁹ W przypadku wznowienia leczenia hormonem wzrostu konieczna jest dokładna obserwacja pacjentów pod kątem objawów związanych z nadciśnieniem śródczaszkowym.³⁰

Przeciwciała przeciwko somatropinie

Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów zawierających somatropinę, u około 1% pacjentów leczonych produktem Genotropin tworzą się przeciwciała skierowane przeciwko somatropinie.³¹ Przeciwciała te wykazują małą zdolność wiązania antygenu i ich powstawanie zazwyczaj nie ma wpływu na tempo wzrostu.³² W przypadku niewyjaśnionego braku odpowiedzi na leczenie zaleca się wykonanie badań diagnostycznych poziomu tych przeciwciał.³³

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dane kliniczne dotyczące leczenia somatropiną pacjentów w wieku powyżej 80 lat są ograniczone.³⁴ Pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na działanie produktów zawierających somatropinę, a w konsekwencji na wystąpienie działań niepożądanych.³⁵

Stosowanie u pacjentów z ostrymi chorobami zagrażającymi życiu

W dwóch badaniach kontrolowanych placebo oceniano wpływ somatropiny na powrót do zdrowia u 522 dorosłych pacjentów z chorobami zagrażającymi życiu, u których wystąpiły powikłania po operacji na otwartym sercu, po operacji brzusznej, po urazie wielonarządowym lub z ostrą niewydolnością oddechową.³⁶ Śmiertelność była wyższa u chorych leczonych somatropiną w dawce 5,3 lub 8 mg na dobę w porównaniu do osób otrzymujących placebo (odpowiednio 42% wobec 19%).³⁷

Na podstawie tych wyników nie zaleca się stosowania somatropiny u pacjentów z ostrymi chorobami zagrażającymi życiu.³⁸ Brak jest również danych dotyczących bezpieczeństwa zastępczego leczenia hormonem wzrostu u pacjentów z ostrymi chorobami zagrażającymi życiu, dlatego należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające z kontynuacji terapii.³⁹

U wszystkich pacjentów z wymienionymi powyżej lub podobnymi ostrymi chorobami zagrażającymi życiu należy starannie zbilansować potencjalne korzyści i ryzyko leczenia somatropiną.⁴⁰

Zespół Pradera-Williego

U pacjentów z zespołem Pradera-Williego leczenie somatropiną powinno być zawsze połączone ze stosowaniem diety niskokalorycznej.⁴¹ Istnieją doniesienia o zgonach związanych ze stosowaniem hormonu wzrostu u dzieci z zespołem Pradera-Williego, u których występował jeden lub kilka z następujących czynników ryzyka:

• ciężka otyłość (pacjenci ze wskaźnikiem masa ciała/wzrost przekraczającym 200%)
• zaburzenia czynności układu oddechowego
• bezdech senny w wywiadzie
• niezidentyfikowane zakażenia układu oddechowego⁴²⁴³

Zwiększone ryzyko może występować u pacjentów z jednym lub kilkoma z powyższych czynników.⁴⁴

U pacjentów z zespołem Pradera-Williego, przed rozpoczęciem leczenia somatropiną, należy przeprowadzić następujące badania diagnostyczne:

• Ocena występowania objawów obturacji górnych dróg oddechowych⁴⁵
• Badania w kierunku bezdechu sennego z zastosowaniem uznanych metod, takich jak polisomnografia lub nocna oksymetria⁴⁶
• Ocena pod kątem zakażeń układu oddechowego⁴⁷

Jeżeli badanie dotyczące występowania obturacji górnych dróg oddechowych wykaże istnienie stanu patologicznego, dziecko należy skierować do laryngologa w celu leczenia choroby dróg oddechowych przed rozpoczęciem terapii hormonem wzrostu.⁴⁸

W razie podejrzenia bezdechu sennego pacjent powinien być monitorowany.⁴⁹ Wszyscy pacjenci z zespołem Pradera-Williego z podejrzeniem bezdechu sennego powinni być objęci nadzorem medycznym.⁵⁰

Jeżeli w trakcie leczenia somatropiną u pacjentów wystąpią objawy obturacji górnych dróg oddechowych (np. pojawi się lub nasili chrapanie), należy przerwać terapię i ponownie przeprowadzić diagnostykę laryngologiczną.⁵¹

Pacjentów z zespołem Pradera-Williego należy obserwować pod kątem objawów zakażenia dróg oddechowych, które powinny być jak najwcześniej diagnozowane i intensywnie leczone.⁵²

U wszystkich pacjentów z zespołem Pradera-Williego należy kontrolować masę ciała przed leczeniem hormonem wzrostu i w trakcie terapii.⁵³

U pacjentów z zespołem Pradera-Williego często występuje boczne skrzywienie kręgosłupa (skolioza). Skolioza może się nasilać podczas szybkiego wzrostu dziecka.⁵⁴ Pacjentów należy poddać obserwacji pod tym kątem podczas terapii somatropiną.⁵⁵ Nie ma jednak dowodów wskazujących na to, aby stosowanie hormonu wzrostu zwiększało częstość występowania i natężenie skoliozy.⁵⁶

Należy podkreślić, że dane dotyczące długotrwałego leczenia osób dorosłych oraz pacjentów z zespołem Pradera-Williego są ograniczone.⁵⁷

Opóźnienie wzrastania wewnątrzmacicznego (SGA)

U dzieci z opóźnieniem wzrastania wewnątrzmacicznego należy wykluczyć inne przyczyny zaburzeń wzrostu przed rozpoczęciem leczenia somatropiną.⁵⁸

U dzieci z opóźnieniem wzrastania wewnątrzmacicznego zaleca się wykonanie następujących badań diagnostycznych:

• Oznaczanie stężenia insuliny i glukozy na czczo przed rozpoczęciem leczenia, a następnie przeprowadzanie tych badań corocznie⁵⁹⁶⁰
• U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy (cukrzyca w wywiadzie rodzinnym, otyłość, ciężka oporność na insulinę, rogowacenie ciemne) wykonanie doustnego testu tolerancji glukozy⁶¹⁶²
• Oznaczenie stężenia IGF-I przed wdrożeniem leczenia, a następnie przeprowadzanie tego badania dwa razy w ciągu roku⁶³⁶⁴

W przypadku wystąpienia jawnej cukrzycy nie należy podawać hormonu wzrostu.⁶⁵⁶⁶

Jeśli kolejne wyniki poziomów IGF-I skorygowane względem wieku i okresu dojrzałości płciowej przekraczają +2 SD, w celu odpowiedniego dostosowania dawki hormonu można wziąć pod uwagę stosunek IGF-I/IGFBP-3.⁶⁷⁶⁸

Doświadczenie dotyczące rozpoczynania leczenia u dzieci z opóźnieniem wzrastania wewnątrzmacicznego zbliżających się do okresu pokwitania jest ograniczone, dlatego nie zaleca się rozpoczynania terapii w tym czasie.⁶⁹⁷⁰

Doświadczenie ze stosowaniem somatropiny u pacjentów z zespołem Silver-Russela jest również niewielkie.⁷¹

Intensyfikacja wzrostu osiągnięta dzięki leczeniu hormonem wzrostu dzieci z opóźnieniem wzrastania wewnątrzmacicznego może być częściowo utracona, jeśli terapia zostanie przerwana przed osiągnięciem wzrostu ostatecznego.⁷²⁷³

Przewlekła niewydolność nerek

Warunkiem podjęcia leczenia hormonem wzrostu pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek jest zmniejszenie czynności nerek o 50% w stosunku do normy.⁷⁴ Aby potwierdzić zaburzenie wzrostu, przed rozpoczęciem leczenia należy przez rok obserwować tempo wzrastania.⁷⁵ W tym okresie należy ustalić sposób zachowawczego leczenia niewydolności nerek, obejmujący:

• Przeciwdziałanie kwasicy
• Kontrolę nadczynności przytarczyc
• Kontrolę stanu odżywienia⁷⁶

Ustalony sposób postępowania należy kontynuować podczas całego okresu leczenia hormonem wzrostu.⁷⁷ W przypadku pacjentów, u których istnieje konieczność przeszczepienia nerki, leczenie hormonem wzrostu należy zakończyć niezwłocznie po wykonaniu przeszczepu.⁷⁸

Dawkowanie u dzieci z przewlekłą chorobą nerek powinno być indywidualne i dostosowane do odpowiedzi pacjenta na leczenie.⁷⁹ Zaburzenia wzrostu muszą być dokładnie ocenione przed rozpoczęciem leczenia somatropiną, a ocena powinna obejmować co najmniej roczną obserwację wzrostu w okresie optymalnego leczenia choroby nerek.⁸⁰

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, obniżenie czynności nerek jest naturalną konsekwencją choroby. Jednak dla zachowania należytej ostrożności podczas leczenia somatropiną, należy kontrolować czynność nerek w celu wykrycia nadmiernego zmniejszenia lub zwiększenia wskaźnika przesączania kłębuszkowego (co mogłoby wskazywać na hiperfiltrację).⁸¹

Dotychczas nie ma danych dotyczących ostatecznego wzrostu pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek uzyskanego pod wpływem leczenia somatropiną.⁸²

Zapalenie trzustki

U pacjentów leczonych somatropiną, szczególnie u dzieci, u których wystąpił ból brzucha, należy rozważyć możliwość zapalenia trzustki, chociaż jest to rzadkie powikłanie.⁸³

Identyfikowalność produktu

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu.⁸⁴

Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Meta-krezol

Bardzo rzadko u pacjentów leczonych produktami zawierającymi somatropinę może wystąpić zapalenie mięśni, które może być związane z obecnością substancji konserwującej – meta-krezolu.⁸⁵ W przypadku bólów mięśniowych lub nadmiernie nasilonego bólu w miejscu wstrzyknięcia należy rozważyć diagnozę zapalenia mięśni.⁸⁶ Jeżeli diagnoza zostanie potwierdzona, zaleca się stosowanie produktów leczniczych niezawierających meta-krezolu.⁸⁷

Zawartość sodu

Produkty lecznicze zawierające somatropinę zawierają mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na maksymalną dawkę dobową, co oznacza, że produkty te uznaje się za „wolne od sodu”.⁸⁸