Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Pirfenidon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pirfenidonu – informacje ogólne

Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem pirfenidonu.¹²³⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym obserwowano zwiększenie masy wątroby u myszy, szczurów i psów. Zjawisku temu często towarzyszył centralnozrazikowy przerost wątroby. Co istotne, po przerwaniu leczenia obserwowano odwracalność tych zmian, co sugeruje adaptacyjny charakter reakcji wątrobowej.¹²³⁴

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego przeprowadzonych na szczurach i myszach odnotowano zwiększoną częstość występowania guzów wątroby. Należy podkreślić, że zmiany w wątrobie są najprawdopodobniej konsekwencją pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych – działania, którego nie zaobserwowano u pacjentów leczonych pirfenidonem. Z tego powodu uważa się, że te obserwacje nie mają odniesienia do ludzi.¹²³⁴

U samic szczurów zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania guzów macicy podczas podawania dawki 1500 mg/kg/dobę, która jest 37-krotnie większa od dawki stosowanej u ludzi (2403 mg/dobę). Wyniki badań mechanistycznych wskazują, że występowanie guzów macicy jest prawdopodobnie związane z przewlekłym zaburzeniem równowagi hormonów płciowych, zależnym od dopaminy, w mechanizmie endokrynologicznym charakterystycznym dla gatunku szczurów, a niewystępującym u ludzi.¹²³⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach oceniających toksyczny wpływ na reprodukcję u szczurów nie wykazano niepożądanego działania pirfenidonu na płodność samców i samic, ani na rozwój pourodzeniowy potomstwa. Podobnie, nie zaobserwowano działania teratogennego zarówno u szczurów (przy dawce 1000 mg/kg/dobę), jak i u królików (przy dawce 300 mg/kg/dobę).¹²³⁴

Badania wykazały, że u zwierząt dochodzi do przenikania pirfenidonu i/lub jego metabolitów przez łożysko z możliwością gromadzenia pirfenidonu i/lub jego metabolitów w płynie owodniowym. Przy stosowaniu dużych dawek (≥ 450 mg/kg/dobę) u szczurów obserwowano przedłużenie cyklu rozrodczego oraz wysoką częstość występowania nieregularnych cyklów.¹²³⁴

Przy bardzo dużych dawkach (≥ 1000 mg/kg/dobę) u szczurów obserwowano wydłużenie czasu ciąży oraz zmniejszenie przeżywalności płodów. W badaniach na szczurach w okresie laktacji wykazano, że pirfenidon i/lub jego metabolity przenikają do mleka, co może prowadzić do gromadzenia się substancji i/lub jej metabolitów w mleku.¹²³⁴

Genotoksyczność i fototoksyczność

W standardowym zestawie badań nie wykazano dowodów świadczących o mutagennym lub genotoksycznym działaniu pirfenidonu. Również podczas badań ekspozycji na promieniowanie UV nie zaobserwowano działania mutagennego. Jednakże w badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano pozytywne wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego, co wskazuje na możliwe uszkodzenia chromosomów w obecności promieniowania UV.¹²³⁴

Po doustnym podaniu pirfenidonu świnkom morskim narażonym na promieniowanie UVA/UVB nie obserwowano działania fototoksycznego ani podrażnienia. Co ciekawe, stosowanie filtra przeciwsłonecznego prowadziło do zmniejszenia nasilenia zmian skórnych, co sugeruje, że odpowiednia ochrona przeciwsłoneczna może minimalizować potencjalne skutki fototoksyczne pirfenidonu.¹²³⁴

Zestawienie toksyczności w badaniach na zwierzętach

Wpływ na wątrobę

Szczegółowa analiza danych przedklinicznych wykazała, że głównym narządem docelowym dla potencjalnej toksyczności pirfenidonu jest wątroba. Zaobserwowane zmiany obejmowały zwiększenie masy wątroby oraz centralnozrazikowy przerost wątroby u myszy, szczurów i psów. Mechanizm tych zmian wiąże się z indukcją mikrosomalnych enzymów wątrobowych. Co istotne, zmiany te były odwracalne po przerwaniu leczenia, co wskazuje na ich adaptacyjny charakter.¹²³⁴

Zwiększona częstość występowania nowotworów wątroby w badaniach na gryzoniach jest uważana za konsekwencję pobudzenia mikrosomalnych enzymów wątrobowych, które nie występuje u ludzi przyjmujących pirfenidon. Z tego powodu uważa się, że odkrycia dotyczące potencjalnego rakotwórczego działania na wątrobę nie mają odniesienia do ludzi.¹²³⁴

Wpływ na układ rozrodczy

Badania przedkliniczne wykazały również specyficzne działania pirfenidonu na układ rozrodczy, choć występowały one głównie przy stosowaniu bardzo dużych dawek. Szczegółowo zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania guzów macicy u samic szczurów przy dawce 1500 mg/kg/dobę (37-krotnie większej od dawki stosowanej u ludzi – 2403 mg/dobę)¹²
• Przedłużenie cyklu rozrodczego i wysoką częstość występowania nieregularnych cyklów u szczurów przy dawkach ≥ 450 mg/kg/dobę¹²
• Wydłużenie czasu ciąży i zmniejszenie przeżywalności płodów u szczurów przy dawkach ≥ 1000 mg/kg/dobę¹²
• Przenikanie pirfenidonu i/lub jego metabolitów przez łożysko oraz do mleka w okresie laktacji¹²

³⁴

Istotne jest, że guzy macicy obserwowane u samic szczurów wynikają prawdopodobnie z przewlekłego zaburzenia równowagi hormonów płciowych, w mechanizmie zależnym od dopaminy, który jest charakterystyczny dla gatunku szczurów i nie występuje u ludzi.¹²³⁴

Bezpieczeństwo fotochemiczne

Badania przedkliniczne wykazały, że pirfenidon może wykazywać działania zależne od ekspozycji na promieniowanie UV. W badaniach dotyczących ekspozycji na promieniowanie UV uzyskano dodatnie wyniki testu fotoklastogennego w komórkach płuc chomika chińskiego, wskazując na potencjalne uszkodzenie chromosomów w obecności promieniowania UV.¹²³⁴

Jednak w badaniach in vivo na świnkach morskich narażonych na promieniowanie UVA/UVB po doustnym podaniu pirfenidonu nie obserwowano działania fototoksycznego ani podrażnienia. Wykazano również, że stosowanie filtra przeciwsłonecznego skutecznie zmniejszało nasilenie potencjalnych zmian skórnych, co może mieć znaczenie kliniczne dla zaleceń dotyczących stosowania odpowiedniej ochrony przeciwsłonecznej u pacjentów przyjmujących pirfenidon.¹²³⁴

Brak teratogenności

Istotnym elementem oceny bezpieczeństwa pirfenidonu jest brak działania teratogennego wykazany w badaniach na szczurach (przy dawce 1000 mg/kg/dobę) oraz królikach (przy dawce 300 mg/kg/dobę). Nie zaobserwowano również niekorzystnego wpływu na płodność samców i samic ani na rozwój pourodzeniowy potomstwa u szczurów.¹²³⁴