Interakcje
Pirfenidon

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Metabolizm pirfenidonu odbywa się głównie za pośrednictwem izoenzymu CYP1A2 (około 70-80%), podczas gdy inne izoenzymy cytochromu P450, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym procesie w mniejszym stopniu. Ta specyfika metabolizmu ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na potencjalne interakcje z produktami leczniczymi, które są inhibitorami lub induktorami tych enzymów.¹

Interakcje z inhibitorami CYP1A2

Inhibitory enzymu CYP1A2 mogą znacząco zwiększać ekspozycję organizmu na pirfenidon, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Dlatego konieczne jest szczególne monitorowanie pacjentów podczas jednoczesnego stosowania pirfenidonu z tymi substancjami.²

Fluwoksamina – silny inhibitor CYP1A2

Jednoczesne stosowanie pirfenidonu z fluwoksaminą jest przeciwwskazane. W badaniach klinicznych fazy 1 wykazano, że fluwoksamina, będąca silnym inhibitorem CYP1A2 o hamującym wpływie także na inne izoenzymy CYP (CYP2C9, 2C19 i 2D6), powoduje czterokrotny wzrost ekspozycji na pirfenidon u osób niepalących. Przed rozpoczęciem terapii pirfenidonem należy przerwać leczenie fluwoksaminą oraz unikać jej stosowania w trakcie kuracji ze względu na znaczące zmniejszenie klirensu pirfenidonu.³

Inne silne i selektywne inhibitory CYP1A2

Ekstrapolacje wyników badań in vitro oraz in vivo wskazują, że silne i selektywne inhibitory CYP1A2, takie jak enoksacyna, mogą zwiększać ekspozycję na pirfenidon dwu-, a nawet czterokrotnie. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania pirfenidonu i silnego, selektywnego inhibitora CYP1A2, należy zmniejszyć dawkę pirfenidonu do 801 mg na dobę (267 mg trzy razy na dobę). Konieczne jest też prowadzenie ciągłej obserwacji pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem pirfenidonu, a w razie potrzeby – przerwanie leczenia.⁴

Cyprofloksacyna – umiarkowany inhibitor CYP1A2

Jednoczesne stosowanie pirfenidonu i cyprofloksacyny w dawce 750 mg powoduje zwiększenie ekspozycji na pirfenidon o 81%. W przypadku konieczności przyjmowania cyprofloksacyny w dawce 750 mg dwa razy na dobę, dawkę pirfenidonu należy zmniejszyć do 1602 mg na dobę (534 mg trzy razy na dobę). Przy stosowaniu cyprofloksacyny w niższych dawkach (250 mg lub 500 mg raz lub dwa razy na dobę) należy zachować ostrożność, choć nie jest konieczna modyfikacja dawki pirfenidonu.⁵

Inne umiarkowane inhibitory CYP1A2

Pirfenidon należy stosować ostrożnie u pacjentów leczonych innymi umiarkowanymi inhibitorami CYP1A2, takimi jak amiodaron czy propafenon. Szczególną ostrożność należy zachować również podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów CYP1A2 z silnymi inhibitorami jednego lub kilku izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu:⁶

• CYP2C9 (np. amiodaron, flukonazol)
• CYP2C19 (np. chloramfenikol)
• CYP2D6 (np. fluoksetyna, paroksetyna)

⁷

Sok grejpfrutowy

Spożywanie soku grejpfrutowego podczas terapii pirfenidonem jest niezalecane, ponieważ prowadzi do zahamowania CYP1A2, co może skutkować zwiększoną ekspozycją na lek i nasileniem działań niepożądanych.⁸

Interakcje z induktorami CYP1A2

Palenie tytoniu

W badaniu fazy 1 oceniającym wpływ palenia tytoniu (induktora CYP1A2) na farmakokinetykę pirfenidonu wykazano, że ekspozycja na pirfenidon u palaczy wyniosła zaledwie 50% ekspozycji obserwowanej u osób niepalących. Palenie tytoniu może bowiem pobudzać wytwarzanie enzymów wątrobowych, zwiększając w ten sposób klirens leku i zmniejszając ekspozycję organizmu na pirfenidon.⁹

Na podstawie obserwowanego związku pomiędzy paleniem tytoniu i jego potencjalnym wpływem na pobudzanie CYP1A2 należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP1A2, w tym palenia tytoniu, podczas leczenia pirfenidonem. Pacjentów należy zachęcać, aby przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia przerwali stosowanie silnych induktorów CYP1A2 oraz zaprzestali palenia tytoniu.¹⁰

Umiarkowane induktory CYP1A2

Jednoczesne stosowanie umiarkowanie silnych induktorów CYP1A2, takich jak omeprazol, może teoretycznie doprowadzić do zmniejszenia stężenia pirfenidonu w osoczu, co mogłoby skutkować obniżeniem skuteczności terapii.¹¹

Silne induktory wielu izoenzymów CYP

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych działających jako silne induktory zarówno CYP1A2, jak i innych izoenzymów CYP biorących udział w metabolizmie pirfenidonu (np. ryfampicyna), może doprowadzić do znacznego obniżenia stężenia pirfenidonu w osoczu. Należy unikać stosowania tych produktów leczniczych, kiedy to możliwe, ze względu na potencjalne zmniejszenie skuteczności terapeutycznej pirfenidonu.¹²

Interakcje z alkoholem

Alkohol etylowy (etanol) jest metabolizowany głównie przez enzymy wątrobowe, w tym CYP2E1, który w mniejszym stopniu bierze udział w metabolizmie pirfenidonu. Choć brak bezpośrednich badań dotyczących interakcji pirfenidonu z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z następujących powodów:

• Alkohol może wpływać na aktywność enzymów wątrobowych, w tym enzymów z rodziny cytochromu P450, co potencjalnie może zaburzać metabolizm pirfenidonu
• Zarówno alkohol, jak i pirfenidon mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co przy jednoczesnym stosowaniu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby
• Spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, które mogą również występować podczas terapii pirfenidonem
• Alkohol może wchodzić w interakcje z wieloma lekami i substancjami, w tym z innymi lekami przyjmowanymi jednocześnie z pirfenidonem, co może prowadzić do złożonych interakcji

Ze względu na brak szczegółowych danych dotyczących bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania pirfenidonu z alkoholem, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia pirfenidonem, a w przypadku pacjentów z chorobami wątroby lub przyjmujących inne leki potencjalnie hepatotoksyczne – całkowitą abstynencję.

Tabela interakcji pirfenidonu z produktami leczniczymi