Właściwości farmakokinetyczne
Pirfenidon

Właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu

Pirfenidon jest substancją stosowaną w leczeniu idiopatycznego włóknienia płuc (IPF). Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tej substancji, co pozwoli lepiej zrozumieć jej zachowanie w organizmie pacjenta oraz optymalizować terapię.¹

Wchłanianie

Spożywanie pokarmu ma znaczący wpływ na parametry wchłaniania pirfenidonu. Podanie leku w postaci kapsułek z pokarmem prowadzi do istotnego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu (C_max) o około 50%, przy jednoczesnym mniejszym wpływie na pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w porównaniu do przyjmowania leku na czczo.²

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 801 mg zdrowym starszym ochotnikom (50-66 lat) po posiłku zaobserwowano spowolnienie szybkości wchłaniania pirfenidonu, natomiast wartość AUC po posiłku wynosiła około 80-85% wartości AUC obserwowanej po podaniu na czczo.³

W badaniach biorównoważności wykazano, że po podaniu na czczo tabletka 801 mg jest biorównoważna z trzema kapsułkami po 267 mg. Natomiast w przypadku podania po posiłku, tabletka 801 mg spełniła kryteria biorównoważności w oparciu o wartość AUC w porównaniu z kapsułkami, jednak 90% przedział ufności dla C_max (108,26% – 125,60%) nieznacznie przekroczył górną granicę standardowego limitu biorównoważności (90% CI: 80,00% – 125,00%).⁴

Wpływ pokarmu na AUC pirfenidonu podanego doustnie był spójny zarówno dla tabletek, jak i kapsułek. W porównaniu do podania na czczo, podawanie obu postaci z pokarmem prowadzi do zmniejszenia C_max pirfenidonu, przy czym w przypadku tabletek zmniejszenie C_max jest nieco mniejsze (o 40%) niż dla kapsułek (o 50%).⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, u osób, które przyjmowały lek po posiłku, obserwowano zmniejszoną częstość występowania działań niepożądanych, szczególnie nudności i zawrotów głowy, w porównaniu z osobami przyjmującymi lek na czczo. Z tego powodu zaleca się podawanie pirfenidonu podczas posiłku.⁶

Bezwzględna dostępność biologiczna pirfenidonu u ludzi nie została określona.⁷

Dystrybucja

Pirfenidon wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. W zakresie stężeń obserwowanych w badaniach klinicznych (od 1 do 100 μg/ml) całkowite średnie wiązanie z białkami wynosiło od 50% do 58%.⁸

Średnia pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym w stanie stacjonarnym wynosi około 70 L, co wskazuje na niewielką dystrybucję pirfenidonu w tkankach.⁹

Metabolizm

Pirfenidon jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP1A2, który odpowiada za 70-80% jego przemiany. Pozostałe izoenzymy CYP, takie jak CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1, uczestniczą w tym metabolizmie w mniejszym stopniu.¹⁰

Wyniki badań in vitro wskazują, że główny metabolit – 5-karboksy-pirfenidon – wykazuje pewną aktywność farmakologiczną w stężeniach przekraczających maksymalne stężenia w osoczu u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc. Ta aktywność może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, u których ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon w osoczu jest zwiększona.¹¹

Eliminacja

Klirens pirfenidonu po podaniu doustnym wydaje się mało wysycony. W badaniu z dawką wielokrotną, przeprowadzonym z udziałem zdrowych starszych osób dorosłych, którym podawano dawki od 267 mg do 1335 mg trzy razy na dobę, średni klirens zmniejszył się o około 25% podczas stosowania dawek większych niż 801 mg trzy razy na dobę.¹²

Po podaniu pojedynczej dawki pirfenidonu zdrowym starszym dorosłym ochotnikom średni pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wyniósł około 2,4 godziny.¹³

Około 80% doustnie podanej dawki pirfenidonu wydala się z moczem w ciągu 24 godzin po podaniu. Większość pirfenidonu jest wydalana w postaci metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu (ponad 95% odzyskanej ilości), natomiast mniej niż 1% pirfenidonu jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono badania porównujące właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu i metabolitu 5-karboksy-pirfenidonu u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w klasyfikacji Child-Pugh) i u osób z prawidłową czynnością wątroby. Wykazano, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby doszło do średniego 60% wzrostu ekspozycji na pirfenidon po podaniu dawki pojedynczej 801 mg pirfenidonu (3 x kapsułka 267 mg).¹⁵

Z uwagi na podwyższoną ekspozycję, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego pirfenidon należy stosować ostrożnie, prowadząc ścisłą obserwację pacjentów pod kątem objawów toksyczności, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu znanych inhibitorów CYP1A2.¹⁶

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i krańcową niewydolnością wątroby stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane.¹⁷

Zaburzenia czynności nerek

Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych samego pirfenidonu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu łagodnym do ciężkiego w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Natomiast stwierdzono istotne różnice w zakresie farmakokinetyki głównego metabolitu. Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu, a średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC_0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p<0,0001) zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z grupą pacjentów z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Substancja macierzysta jest w przeważającej większości metabolizowana do 5-karboksy-pirfenidonu. Średnia (SD) wartość pola pod krzywą AUC0-∞ 5-karboksy-pirfenidonu była istotnie większa w grupach pacjentów z umiarkowanymi (p=0,009) i ciężkimi (p19

²⁰

AUC_0-∞ = pole powierzchni pod krzywą stężenia leku w czasie od czasu zero do nieskończoności.

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na 5-karboksy-pirfenidon zwiększa się co najmniej 3,5-krotnie. Nie można wykluczyć klinicznie znaczącego działania farmakodynamicznego metabolitu u tych pacjentów.²¹

Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek leczonych pirfenidonem. Jednak pirfenidon należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.²²

Stosowanie pirfenidonu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) lub krańcową niewydolnością nerek, wymagających dializoterapii.<sup data-drug="Pirfenidon Medical Valley" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Clkr 23

Inne czynniki demograficzne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej na podstawie danych z 4 badań z udziałem zdrowych ochotników lub pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz jednego badania z udziałem pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku, płci czy masy ciała na właściwości farmakokinetyczne pirfenidonu.²⁴