Właściwości farmakodynamiczne
Naproksen

Mechanizm działania naproksenu

Naproksen jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ) należącym do pochodnych kwasu propionowego. Mechanizm działania naproksenu związany jest przede wszystkim z hamowaniem aktywności cyklooksygenazy prostaglandynowej. Cyklooksygenaza katalizuje utlenianie kwasu arachidonowego do wewnętrznych nadtlenków, co stanowi pierwszy krok w syntezie prostaglandyn powodujących rozwój późnej fazy stanu zapalnego – przekrwienia i obrzęku.¹ Naproksen jest nieselektywnym inhibitorem cyklooksygenazy (COX), działa poprzez inhibicję enzymów zarówno cyklooksygenazy-1 (COX-1) jak i cyklooksygenazy-2 (COX-2).²

Co istotne, przeciwzapalne działanie naproksenu wykazano u zwierząt z usuniętymi nadnerczami, co wskazuje, że jego mechanizm działania nie zachodzi poprzez oś przysadka mózgowa-nadnercza, a więc nie wynika z działania przez oś przysadkowo-nadnerczową.³⁴⁵

Dokładny mechanizm działania przeciwzapalnego naproksenu, podobnie jak w przypadku innych NLPZ, nie jest jednak w pełni poznany. Choć główna aktywność związana jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn, nie wyklucza się istnienia innych mechanizmów.⁶⁷

Dodatkowe mechanizmy działania

Przeciwzapalne właściwości naproksenu są ponadto związane z szeregiem dodatkowych mechanizmów, takich jak:

• Hamowanie aktywności lizosomów⁸
• Inhibicja migracji leukocytów⁹
• Niszczenie wolnych rodników¹⁰¹¹
• Hamowanie interleukiny-1 i interleukiny-2¹²¹³¹⁴
• Normalizacja wytwarzania glikoaminoglikanu¹⁵
• Stabilizacja błon lizosomalnych¹⁶
• Hamowanie bradykinin¹⁷
• Działanie antagonistyczne do układu dopełniacza¹⁸

Działanie farmakodynamiczne naproksenu

Naproksen wykazuje trzy podstawowe kierunki działania farmakodynamicznego: działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe.¹⁹²⁰

Działanie przeciwzapalne

Działanie przeciwzapalne naproksenu zostało udowodnione w wielu badaniach. W klasycznym modelu badań na zwierzętach wykazano właściwości przeciwzapalne, przeciwbólowe i przeciwgorączkowe naproksenu.²¹ Przeciwzapalne działanie naproksenu powoduje objawową poprawę w chorobach reumatycznych.²²

Działanie przeciwbólowe

Naproksen wykazuje działanie przeciwbólowe o charakterze nienarkotycznym, które również wynika z hamowania syntezy prostaglandyn.²³ Naproksen podany w postaci soli sodowej jest wchłaniany z przewodu pokarmowego szybciej niż wolny kwas, dzięki czemu jest przydatny w sytuacjach, gdy produkt leczniczy podaje się w celu uzyskania szybkiego działania przeciwbólowego.²⁴

Działanie przeciwgorączkowe

Naproksen wykazuje również działanie przeciwgorączkowe, co zostało potwierdzone w standardowych badaniach na zwierzętach.²⁵

Wpływ na agregację płytek krwi

Naproksen opóźnia zależną od formacji cyklooksygenazy-1 syntezę tromboksanu A2 (TXA2), który redukuje agregację płytek krwi, i zależnej od COX-2 prostacykliny (PGI2), która jest ważnym czynnikiem rozszerzającym naczynia.²⁶ Jest on silnym inhibitorem drugiej fazy agregacji płytek krwi in vitro.²⁷

Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, naproksen sodowy również hamuje agregację płytek, jednak podczas stosowania w dawkach terapeutycznych ma niewielki wpływ na czas krwawienia.²⁸

Postać farmaceutyczna i jej znaczenie dla właściwości farmakodynamicznych

Preparaty do stosowania miejscowego

Naproksen stosowany w postaci żelu na skórę wykazuje miejscowe działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe.²⁹ Preparaty do stosowania miejscowego zawierające naproksen często zawierają dodatkowe substancje, które wpływają na jego działanie farmakodynamiczne:

• Etanol w produkcie leczniczym 4Flex PureGel wykazuje powierzchniowe działanie chłodzące i łagodzące, a także ułatwia przenikanie naproksenu przez skórę.³⁰
• Mentol w produktach typu NAPROXEN EMO wywołuje na skórze uczucie chłodu, zmniejsza wrażliwość skórnych zakończeń nerwowych, rozszerza miejscowo naczynia krwionośne i ułatwia przenikanie naproksenu do zmienionych chorobowo tkanek.³¹
• Wodzian chloralu w niektórych preparatach, dzięki właściwościom lekko drażniącym, powoduje korzystne odruchowe rozszerzenie naczyń krwionośnych.³²

Preparaty doustne

W przypadku preparatów doustnych, naproksen może występować zarówno w postaci kwasu, jak i soli sodowej. Ponieważ po wchłonięciu lek obecny jest w płynach ustrojowych jako anion, działanie soli sodowej jest praktycznie identyczne jak działanie wolnego naproksenu.³³ Jednakże naproksen podany w postaci soli sodowej jest wchłaniany z przewodu pokarmowego szybciej niż wolny kwas, co może być istotne dla szybkiego działania przeciwbólowego.³⁴

Porównanie właściwości farmakodynamicznych naproksenu z innymi lekami

Naproksen, jako NLPZ, został przebadany w porównaniu z innymi lekami z tej grupy pod względem działania i profilu bezpieczeństwa. Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, naproksen sodowy może powodować drobne krwawienie oraz potwierdzone endoskopowo uszkodzenia w obrębie przewodu pokarmowego. Badania porównawcze wykazały, że:

• Naproksen powoduje mniej uszkodzeń niż kwas acetylosalicylowy i indometacyna³⁵
• Naproksen powoduje więcej uszkodzeń niż diflunisal, etodolak, nabumeton i sulindak³⁶
• Pacjenci lepiej tolerują naproksen sodowy niż aspirynę i indometacynę³⁷
• Nie stwierdzono różnic między naproksenem sodowym a innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi pod względem tolerancji³⁸

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna naproksenu została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej.³⁹

Bezpieczeństwo stosowania oraz skuteczność naproksenu oceniano w kilkunastu randomizowanych, przeprowadzanych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych za pomocą placebo, porównawczych badaniach klinicznych z wykorzystaniem różnych modeli bólu, w tym ekstrakcji zębów, bólu pooperacyjnego, bólów miesiączkowych, bólu mięśni oraz bólu stawów w przebiegu zapalenia kostno-stawowego. Wszystkie badania kliniczne wykazały skuteczność przeciwbólową oraz znaczące złagodzenie bólu, przewyższające placebo oraz porównywalne z ibuprofenem i acetaminofenem.⁴⁰

Skuteczność w łączonych preparatach

W przypadku produktów złożonych, takich jak Emoxen (naproksen z ezomeprazolem) czy Frimig Duo (naproksen z sumatryptanem), naproksen wnosi swoje właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe, tworząc synergistyczne działanie z drugą substancją czynną. W przypadku preparatu Emoxen, ezomeprazol zmniejsza ryzyko powstawania owrzodzeń związanych ze stosowaniem naproksenu, natomiast w Frimig Duo sumatryptan zapewnia specyficzne działanie przeciwmigrenowe poprzez zwężanie naczyń czaszkowych i hamowanie czynności nerwu trójdzielnego.⁴¹⁴²

Wpływ na funkcjonowanie nerek

Naproksen sodowy nie wpływa na prawidłową czynność nerek; istnieje jedynie kilka doniesień o działaniach niepożądanych u pacjentów z niewydolnością nerek lub serca.⁴³

Działanie urykozuryczne

Naproksen sodowy nie wywiera działania urykozurycznego.⁴⁴

Klasyfikacja ATC

Naproksen jest klasyfikowany jako niesteroidowy lek przeciwzapalny i przeciwreumatyczny, należący do pochodnych kwasu propionowego. W zależności od postaci farmaceutycznej i drogi podania, może być przypisany do następujących kodów ATC:

• M01AE02 – dla preparatów ogólnoustrojowych (tabletki, kapsułki)⁴⁵
• M02AA12 – dla preparatów do stosowania miejscowego (żele, maści)⁴⁶