Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Naproksen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania naproksenu

Naproksen jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ), który został dokładnie przebadany w różnych modelach przedklinicznych. Dane z tych badań dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji czynnej przed jej zastosowaniem klinicznym. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania naproksenu w różnych aspektach toksykologicznych.¹

Toksyczność ogólna

Badania toksykologiczne wykazały względnie małą toksyczność naproksenu. Po podaniu doustnym wartość LD50 wyniosła około 0,5 g/kg masy ciała u szczurów i ponad 1,0 g/kg masy ciała u myszy, chomików i psów. Naproksen wykazuje zbliżony profil toksyczności do innych NLPZ, gdzie główne działania niepożądane dotyczą przede wszystkim przewodu pokarmowego oraz nerek.^{2 3}

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym stwierdzono, że myszy, króliki, małpy i świnie dobrze tolerują powtarzane dawki naproksenu, natomiast działanie toksyczne jest wyraźniej zaznaczone u szczurów, a w szczególności u psów. Główne zjawiska obserwowane u zwierząt po podaniu dużych dawek naproksenu to podrażnienie żołądka i jelit oraz uszkodzenie nerek, co można przypisać zahamowaniu syntezy prostaglandyn.^{4 5}

Rakotwórczość

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjalnego działania rakotwórczego naproksenu. Naproksen był podawany szczurom z linii Sprague-Dawley przez 24 miesiące w dawkach 8, 16 oraz 24 mg/kg masy ciała na dobę i w żadnej z tych dawek nie zaobserwowano rakotwórczego działania na szczury.^{6 7 8}

Również w badaniach przeprowadzonych na produktach Anapran i Naproxen Genoptim nie stwierdzono doniesień na temat potencjalnego działania rakotwórczego naproksenu u szczurów.^{9 10}

Mutagenność i genotoksyczność

W szeregu badań nie zaobserwowano działania mutagennego naproksenu. Przeprowadzono testy na następujących modelach:

• Salmonella typhimurium (5 linii komórkowych)
• Saccharomyces cerevisiae (1 linia komórkowa)
• Test chłoniaka u myszy

^{11 12 13 14}

Dane pochodzące z charakterystyk produktów leczniczych Nalgesin i Nalgesin Mini również potwierdzają brak działania mutagennego naproksenu.^{15 16}

Wpływ na płodność i rozrodczość

Badania przedkliniczne wykazały, że naproksen podawany zwierzętom w dawkach nieprzekraczających określonych limitów nie wpływał negatywnie na płodność. Naproksen podawany doustnie samcom szczurów w dawkach 30 mg/kg masy ciała na dobę i samicom szczurów w dawkach 20 mg/kg masy ciała na dobę nie wpływał na płodność tych zwierząt.^{17 18 19 20}

W badaniach z produktem Anapran wykazano, że naproksen podawany zwierzętom w dawkach 6-krotnie przekraczających zwykle stosowane u ludzi nie wpływał na funkcje rozrodcze i płodność szczurów, królików i myszy.²¹

Należy jednak zwrócić uwagę, że w niektórych badaniach zaobserwowano, iż leki hamujące cyklooksygenazę (enzym uczestniczący w syntezie prostaglandyn) mogą powodować zaburzenia płodności u kobiet przez wpływ na owulację. Działanie to jest przemijające i ustępuje po zakończeniu terapii.²²

Działanie teratogenne

Naproksen nie wykazywał działania teratogennego w badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach. Substancja podawana w dawkach 20 mg/kg masy ciała na dobę podczas organogenezy u szczurów i królików nie powodowała wad rozwojowych u płodów.^{23 24 25 26}

Również dane z produktu Dololibre potwierdzają brak działania teratogennego u szczurów i królików.²⁷

Wpływ na przebieg porodu

Jednym z najistotniejszych efektów przedklinicznych obserwowanych w badaniach jest wpływ naproksenu na proces porodu u zwierząt. Podobnie jak inne niesteroidowe leki przeciwzapalne, naproksen może powodować u zwierząt opóźnienie porodu.^{28 29 30}

Szczegółowe badania wykazały, że doustne podanie naproksenu ciężarnym samicom szczura w dawkach 2, 10 i 20 mg/kg masy ciała na dobę w trzecim trymestrze ciąży powodowało trudności podczas porodu. Jest to znany efekt działania tej klasy leków, obserwowany również po podaniu kwasu acetylosalicylowego i indometacyny.^{31 32 33 34}

Mechanizm tego działania związany jest z hamowaniem syntezy prostaglandyn przez naproksen.^{35 36}

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy płodu

Dane przedkliniczne wskazują, że naproksen sodowy może mieć niepożądany wpływ na układ sercowo-naczyniowy u płodu. Obserwowano następujące efekty:

• Przedwczesne zamknięcie przewodu Botalla
• Zastoinowa niewydolność serca
• Nadciśnienie płucne

^{37 38 39}

Wpływ na zarodki i płody

W badaniach na zwierzętach podawanie inhibitora syntezy prostaglandyn, do których należy naproksen, powodowało zwiększenie częstości strat przed- i poimplantacyjnych oraz śmiertelności zarodków i płodów. Ponadto u zwierząt, które otrzymywały inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy, odnotowano wzrost częstości występowania różnych wad wrodzonych, w tym wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego.⁴⁰

Badania toksykologiczne połączonych produktów leczniczych

Oprócz badań samego naproksenu, przeprowadzono również badania jego połączeń z innymi substancjami czynnymi. W przypadku produktu Frimig Duo, zawierającego sumatryptan i naproksen, przeprowadzono kompleksowe badania toksyczności dla tego połączenia. W trwającym 13 tygodni badaniu z zastosowaniem wielokrotnych doustnych dawek połączenia sumatryptanu z naproksenem u myszy, największa dawka, w przypadku której nie obserwowano działań niepożądanych wynosiła 100/30 mg/kg masy ciała na dobę.⁴¹

W przypadku połączenia naproksenu z ezomeprazolem (Emoxen) nie ma danych nieklinicznych dotyczących łącznego stosowania tych substancji. Jednak nie stwierdzono znanych interakcji pomiędzy naproksenem i ezomeprazolem, które mogłyby wskazywać na jakiekolwiek nowe lub synergistyczne działanie farmakologiczne, farmako-toksykokinetyczne, toksykologiczne, fizyczne/chemiczne interakcje lub problemy z tolerancją wynikające z tego połączenia.⁴²

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące naproksenu, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{43 44 45}

W badaniach przedklinicznych skutki obserwowano jedynie w przypadkach narażenia, które uznano za przekraczające w stopniu wystarczającym maksymalne narażenie człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w aspekcie użycia klinicznego.^{46 47 48}

Podsumowując, naproksen jest substancją dobrze przebadaną w modelach przedklinicznych, a uzyskane dane wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy zachowaniu właściwych środków ostrożności, szczególnie w odniesieniu do stosowania w ciąży, ze względu na potencjalny wpływ na poród i układ sercowo-naczyniowy płodu.⁴⁹