Właściwości farmakokinetyczne
Naproksen

Właściwości farmakokinetyczne naproksenu – Wchłanianie

Naproksen charakteryzuje się różnymi właściwościami farmakokinetycznymi w zależności od drogi podania. W przypadku podania doustnego naproksen wchłania się prawie całkowicie z przewodu pokarmowego, osiągając biodostępność na poziomie około 95%.¹²

Postać chemiczna naproksenu ma znaczący wpływ na czas wchłaniania. Naproksen sodowy, ze względu na lepszą rozpuszczalność w wodzie, charakteryzuje się szybszym wchłanianiem niż wolny naproksen. Po uwolnieniu mikrocząsteczki naproksenu są szybko rozpuszczane w jelicie cienkim, co powoduje szybsze i całkowite wchłanianie substancji aktywnej.³

Czas osiągania stężenia maksymalnego

Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia naproksenu w osoczu (Tmax) różni się w zależności od formy chemicznej i postaci farmaceutycznej:

• Naproksen sodowy – maksymalne stężenie osiągane jest po około 1-2 godzinach po podaniu⁴⁵
• Naproksen (wolny) – maksymalne stężenie osiągane jest po 2-4 godzinach⁶⁷
• Naproksen w tabletkach dojelitowych – czas osiągnięcia maksymalnego stężenia ulega wydłużeniu do około 2-4 godzin⁸
• Naproksen w tabletce o zmodyfikowanym uwalnianiu (Emoxen) – maksymalne stężenie osiągane jest po 3-5 godzinach, a w obecności pokarmu może być opóźnione do 8 godzin lub więcej⁹

W przypadku podania miejscowego w postaci żelu, naproksen wchłania się znacznie wolniej. Stężenie we krwi przekraczające 1 µg/l obserwowane jest po 4 godzinach od aplikacji, a maksymalne stężenie występuje dopiero po 24 godzinach od podania miejscowego.¹⁰

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Przyjmowanie pokarmu wpływa na wchłanianie naproksenu, choć efekt ten różni się w zależności od formy leku. Generalnie:

• Pokarm zmniejsza szybkość wchłaniania naproksenu, jednak nie ogranicza jego zakresu¹¹
• W przypadku produktu Emoxen (naproksen + ezomeprazol) podawanie z pokarmem nie wpływa na stopień wchłaniania naproksenu, ale znacząco opóźnia czas wchłaniania, o około 8 godzin i zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu o około 12%¹²

Dystrybucja naproksenu

Po wchłonięciu naproksen jest dystrybuowany w organizmie w charakterystyczny sposób, z kilkoma kluczowymi cechami wpływającymi na jego działanie farmakologiczne.

Wiązanie z białkami osocza

Naproksen charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza:

• W stężeniach terapeutycznych ponad 99% naproksenu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami¹³¹⁴
• Po osiągnięciu stężeń do 50 mg/l, 99% naproksenu ulega związaniu z białkami osocza. Po osiągnięciu większych stężeń frakcja wolna substancji czynnej zwiększa się¹⁵

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji naproksenu jest stosunkowo niewielka, co wynika z jego wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza:

• Wynosi około 0,1 l/kg masy ciała¹⁶
• Niektóre źródła podają wartość 0,16 l/kg masy ciała¹⁷
• Ze względu na bardzo duże wiązanie się z białkami osocza, objętość dystrybucji jest niewielka i sięga jedynie 0,9 l/kg masy ciała¹⁸

Przenikanie do tkanek i płynów ustrojowych

Naproksen przenika do różnych tkanek i płynów ustrojowych, co ma znaczenie kliniczne:

• Płyn maziowy stawów: Naproksen przenika stosunkowo powoli do jam stawowych. Stężenie w płynie synowialnym po 3-4 godzinach od podania wynosi około 50% stężenia w surowicy, a po 15 godzinach wzrasta do około 74%¹⁹
• Stężenie w płynie maziowym po podaniu miejscowym (na skórę) wynosi około 50% stężenia w surowicy²⁰
• Stan stacjonarny stężenia naproksenu w płynie maziowym ustala się po około 7 dniach stosowania²¹

Naproksen przenika również przez łożysko i do mleka kobiet karmiących piersią. Stężenie w mleku kobiet karmiących wynosi około 1% stężenia występującego w surowicy.²²²³

Po podaniu miejscowym naproksenu w postaci żelu, substancja kumuluje się w naskórku, skórze właściwej i tkance mięśniowej. W osoczu wykrywano niewielką część dawki (około 1,1%), zaś w moczu 1%.²⁴

Metabolizm naproksenu

Naproksen podlega metabolizmowi przede wszystkim w wątrobie, gdzie zachodzą procesy przekształcania struktury cząsteczki oraz sprzęgania z różnymi substancjami endogennymi.

Główne szlaki metaboliczne

Metabolizm wątrobowy naproksenu obejmuje:

• Około 30% naproksenu jest metabolizowane w wątrobie przez układ cytochromu P450, głównie przez izoenzym CYP2C9, do 6-0-demetylowanego naproksenu (6-demetylonaproksenu)²⁵²⁶
• Wśród izoenzymów cytochromu P450 zaangażowanych w metabolizm naproksenu wymienia się także CYP1A2 i CYP2C8²⁷

Zarówno naproksen, jak i jego metabolit 6-demetylonaproksen ulegają następnie sprzęganiu:

• Z kwasem glukuronowym, tworząc glukuronidy²⁸
• Z innymi substancjami sprzęgającymi, takimi jak siarczan²⁹

Ważne jest, że ani naproksen, ani jego metabolity nie indukują enzymów metabolizujących.³⁰

Aktywność farmakologiczna metabolitów

Metabolity naproksenu nie wykazują aktywności farmakologicznej:³¹³²

Eliminacja naproksenu

Naproksen jest wydalany z organizmu przede wszystkim przez nerki. Charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania, co ma istotne znaczenie kliniczne.

Okres półtrwania

Okres półtrwania naproksenu jest jedną z jego charakterystycznych cech farmakokinetycznych:

• Średni okres półtrwania wynosi od 12 do 15 godzin³³³⁴
• Niektóre źródła podają wartości od 13 do 17 godzin³⁵
• W przypadku produktu Emoxen po podaniu dwa razy na dobę, średni okres półtrwania naproksenu wynosi odpowiednio 9 godzin i 15 godzin po podaniu dawki porannej i wieczornej³⁶

Okres półtrwania naproksenu nie zależy od dawkowania i stężenia naproksenu w osoczu.³⁷

Drogi eliminacji

Naproksen jest wydalany z organizmu głównie przez nerki:

• Około 95% podanej dawki jest wydalane z moczem, a pozostałe 5% z kałem³⁸³⁹

W moczu naproksen jest obecny w różnych formach:

• W formie niezmienionej – poniżej 10% podanej dawki⁴⁰⁴¹
• W postaci naproksenu sprzężonego (40% w postaci glukuronidów i 20% w postaci innego związku sprzężonego)⁴²
• W postaci 6-demetylonaproksenu – 5% dawki⁴³
• W postaci glukuronianu 6-demetylonaproksenu – 12% dawki⁴⁴
• W postaci nieznanych związków sprzężonych 6-metylonaproksenu – 11% dawki⁴⁵

Klirens

Klirens naproksenu wynosi około 0,13 mL/min/kg.⁴⁶

Farmakokinetyka naproksenu w stanach szczególnych

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę naproksenu:

• Biorąc pod uwagę, że naproksen i jego metabolity są eliminowane głównie przez nerki, istnieje możliwość kumulacji metabolitów naproksenu w przypadku niewydolności nerek⁴⁷
• Wydalanie naproksenu jest zmniejszone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek⁴⁸⁴⁹
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min) klirens naproksenu jest większy niż oszacowano na podstawie jedynie stopnia zaburzeń nerek<sup data-drug="Apo-Napro Forte" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 50

Mimo tych zmian, u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek wydalanie naproksenu jest zaburzone, jednak nie stwierdzono istotnej kumulacji produktu leczniczego w zalecanym dawkowaniu.⁵¹

Niewydolność wątroby

Zaburzenia czynności wątroby wpływają na farmakokinetykę naproksenu poprzez zmiany w metabolizmie leku oraz jego wiązaniu z białkami:

• U pacjentów z przewlekłą chorobą alkoholową wątroby całkowite stężenie naproksenu w osoczu jest mniejsze, natomiast zwiększa się stężenie naproksenu niezwiązanego z białkami osocza⁵²⁵³
• U pacjentów z poważnymi zaburzeniami czynności wątroby wzrasta stężenie niezwiązanej postaci naproksenu w osoczu⁵⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się pewne zmiany w farmakokinetyce naproksenu:

• Stężenie niezwiązanego naproksenu w osoczu jest zwiększone, chociaż całkowite stężenie w osoczu pozostaje niezmienione⁵⁵<sup data-drug="Emoxen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wyniki badań wskazują, że chociaż całkowite stężenie naproksenu w osoczu jest niezmienione, wolna frakcja naproksenu w osoczu jest większa u pacjentów w podeszłym wieku, jednak wolna frakcja stanowi 56
• Znaczenie kliniczne zwiększenia stężenia wolnego naproksenu może być związane ze zwiększeniem odsetka działań niepożądanych po podaniu określonej dawki u niektórych pacjentów w podeszłym wieku⁵⁷

Dzieci i młodzież

W populacji pediatrycznej farmakokinetyka naproksenu wykazuje pewne odrębności:

• Profil farmakokinetyczny naproksenu u dzieci w wieku 5-16 lat jest podobny do obserwowanego u dorosłych, chociaż klirens jest zwykle większy⁵⁸⁵⁹
• Nie prowadzono badań farmakokinetycznych naproksenu u dzieci w wieku poniżej 5 lat⁶⁰

Biodostępność i liniowość farmakokinetyki naproksenu

Biodostępność

Biodostępność naproksenu różni się w zależności od drogi podania i postaci farmaceutycznej:

• Po podaniu doustnym naproksen wchłania się prawie całkowicie z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność in vivo wynosi około 95%⁶¹⁶²
• W przypadku naproksenu w postaci żelu do stosowania miejscowego, biodostępność jest znacznie niższa:
  • Dla żelu 10% biodostępność w osoczu wyniosła 1,1%, natomiast w moczu 1,0%⁶³
  • Dla żelu 5% biodostępność w osoczu wynosiła 2,1%, w moczu 1,8%⁶⁴

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka naproksenu wykazuje nieliniowość przy wyższych dawkach:

• Stężenie naproksenu w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do wielkości dawki, do 500 mg. Dla wyższych dawek ten wzrost jest mniej proporcjonalny ze względu na nasycenie wiązania naproksenu przez białka osocza⁶⁵
• Pole powierzchni pod krzywą (AUC) naproksenu wykazuje liniową proporcjonalność względem dawki do maksymalnej dawki 500 mg. Powyżej tej dawki zwiększa się odsetek niezwiązanego naproksenu w osoczu, co prowadzi do zwiększenia szybkości eliminacji naproksenu przez nerki⁶⁶

Stan stacjonarny stężenia naproksenu

Ze względu na stosunkowo długi okres półtrwania, stan stacjonarny stężenia naproksenu w surowicy osiągany jest po pewnym czasie od rozpoczęcia regularnego stosowania:

• Stan stacjonarny osiągany jest po 3-4 dniach regularnego podawania, co odpowiada około 5 dawkom przy dawkowaniu dwa razy na dobę⁶⁷⁶⁸
• W płynie maziowym stawów stan stacjonarny stężenia naproksenu ustala się po około 7 dniach stosowania⁶⁹