Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Hydrokortyzon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie hydrokortyzonu

Hydrokortyzon, jako przedstawiciel grupy glikokortykosteroidów, był przedmiotem licznych badań przedklinicznych mających na celu ocenę jego bezpieczeństwa. Dostępne dane przedkliniczne obejmują badania toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, karcynogenności oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa. ¹

Badania toksyczności

Produkty lecznicze zawierające hydrokortyzon, stosowane zgodnie z zaleceniami, charakteryzują się niską toksycznością. W przypadku krótkotrwałego stosowania w typowych wskazaniach terapeutycznych, hydrokortyzon jest lekiem bardzo mało toksycznym, bezpiecznym, rzadko wywołującym działania niepożądane. ^{2 3}

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu hydrokortyzonu wykazały typowe objawy przedawkowania glikokortykosteroidów, takie jak: podwyższone stężenie glukozy w surowicy krwi, wzrost stężenia cholesterolu, zmniejszenie liczby limfocytów w krwi obwodowej, zahamowanie czynności szpiku kostnego, zmiany zanikowe w śledzionie, grasicy i nadnerczach, a także zmniejszenie przyrostu masy ciała. ⁴

Długotrwałe, wielokrotne podawanie hydrokortyzonu drogą ogólnoustrojową u zwierząt powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała, zwiększenie glukoneogenezy i hiperglikemię, rozpad tkanki grasiczej oraz nadciśnienie wewnątrzgałkowe. ⁵

Genotoksyczność i mutagenność

Dane dotyczące potencjału mutagennego hydrokortyzonu są zróżnicowane. Większość badań wskazuje na brak działania mutagennego tej substancji. ^{6 7 8 9 10 11 12}

W przypadku produktu Laticort (zawierającego hydrokortyzon 17-maślan) nie przeprowadzono bezpośrednich badań dotyczących działania mutagennego tej formy hydrokortyzonu, natomiast badania innych kortykosteroidów o zbliżonej budowie chemicznej, takich jak flutykazonu propionian, nie wykazały działania mutagennego w teście Ames’a, w teście konwersji genów na drożdżach oraz w teście działania mutagennego na komórkach jajnika chomika chińskiego. ¹³

Z drugiej strony, w przypadku hydrokortyzonu sodu bursztynianu (Hydrocortison VUAB), wykazano, że hydrokortyzon daje ujemny wynik w teście mutagenności bakteryjnej, jednak wywoływał aberracje chromosomowe w ludzkich limfocytach in vitro i u myszy in vivo. Znaczenie biologiczne tych wyników jest niejasne, ponieważ hydrokortyzon nie zwiększył częstości występowania nowotworów w dwuletnim badaniu rakotwórczości. ^{14 15}

Karcynogenność

Badania potencjału rakotwórczego hydrokortyzonu nie wykazały znaczącego ryzyka dla człowieka. ^{16 17 18}

Potencjalny efekt karcynogenny wykazano u myszy po przedłużonym podawaniu silnych kortykosteroidów, jednak nie ma żadnych dowodów na działanie karcynogenne u ludzi. ^{19 20}

W przypadku maślanu hydrokortyzonu (Laticort) nie uzyskano danych mogących wskazywać, że miejscowe stosowanie kortykosteroidów sprzyja występowaniu raka skóry u ludzi. ²¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Hydrokortyzon, podobnie jak inne glikokortykosteroidy, wykazuje wpływ na reprodukcję i rozwój. Badania przedkliniczne dostarczyły znaczących danych w tym zakresie.

Wpływ na płodność

Wykazano, że kortykosteroidy, w tym hydrokortyzon, po podaniu szczurom zmniejszają płodność. ^{22 23 24}

W przypadku hydrokortyzonu maślanu (Laticort) nie badano bezpośrednio wpływu tej formy na płodność, natomiast wykazano taki wpływ dla innych kortykosteroidów. ²⁵

Działanie teratogenne

Badania na zwierzętach wykazały, że glikokortykosteroidy, w tym hydrokortyzon, wykazują działanie teratogenne. ^{26 27 28}

Szczegółowe badania wykazały, że kortykosteroidy mają działanie teratogenne u wielu gatunków zwierząt, gdy są podawane w dawkach równoważnych dawkom stosowanym u ludzi. W badaniach reprodukcji zwierząt wykazano, że glikokortykoidy zwiększają częstość występowania wad rozwojowych, takich jak rozszczep podniebienia i wady szkieletowe, a także powodują zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu oraz wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu. ^{29 30}

Szczególnie często opisywaną wadą rozwojową jest rozszczep podniebienia, który obserwowano u myszy i chomików po podaniu hydrokortyzonu ciężarnym samicom w fazie organogenezy. ^{31 32 33}

U myszy hydrokortyzon podawany do oka powodował resorpcję płodów i rozszczep podniebienia. U królików podawanie hydrokortyzonu do oczu wywoływało resorpcję płodów i liczne nieprawidłowości w obrębie głowy i brzucha. ³⁴

Miejscowe stosowanie dużych dawek kortykosteroidów u ciężarnych samic zwierząt może powodować u płodu rozszczep podniebienia i zahamowanie wzrostu wewnątrz macicy. ^{35 36}

W przypadku produktów zawierających hydrokortyzon octanu podawanych miejscowo, badania na zwierzętach wykazały szkodliwe działanie glikokortykosteroidów na płód (deformacje) podczas stosowania w dużych ilościach przez długi okres czasu pod opatrunkami okluzyjnymi. Dotyczyło to w szczególności związków z grupy kortykosteroidów o dużej aktywności. ^{37 38 39 40 41}

Jednak należy zaznaczyć, że kortykosteroidy przechodzące przez łożysko wiążą się z niewielkim ryzykiem rozszczepu podniebienia i hamowaniem wewnątrzmacicznego wzrostu u płodu, ale efekt teratogenny u ludzi nie został potwierdzony. ^{42 43}

Inne efekty dotyczące rozwoju

Badania na zwierzętach wykazały także, że stosowanie subteratogennych dawek glikokortykosteroidów w okresie ciąży prowadzi do zwiększonego ryzyka opóźnienia wzrostu płodu, chorób sercowo-naczyniowych i/lub chorób metabolicznych w wieku dorosłym, a także powoduje trwałe zmiany gęstości receptorów glikokortykosteroidowych, zmianę neuroprzekaźników i ich działanie. ⁴⁴

Ponadto po podaniu kortykosteroidów u zwierząt ciężarnych zgłaszano hamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego i zmiany czynnościowe w rozwoju ośrodkowego układu nerwowego. ⁴⁵

Badania szczegółowe dla wybranych produktów

W przypadku produktu Fusacid H, który zawiera kwas fusydynowy i hydrokortyzon octan, przeprowadzono bardziej szczegółowe badania przedkliniczne. Badania na szczurach i świnkach morskich wykluczyły działanie toksyczne kwasu fusydynowego istotne dla zdrowia i życia zwierząt doświadczalnych. Również podczas badań rakotwórczości na szczurach, nie odnotowano przypadków rozwoju zmian nowotworowych. W standaryzowanych badaniach przeprowadzonych na myszach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego. W badaniach na ciężarnych królikach po podaniu doustnym kwasu fusydynowego nie stwierdzono zwiększonej częstości poronień, porodów przedwczesnych ani zaburzeń płodowych. ⁴⁶

Dla produktu Proktosedon, zawierającego hydrokortyzon octan w kombinacji z innymi substancjami, brak jest danych nieklinicznych dotyczących miejscowego podania leku. ⁴⁷

W przypadku produktu Pimafucort, który zawiera natamycynę, hydrokortyzon i neomycynę, oceniono dane przedkliniczne jako niemające znaczenia klinicznego. ⁴⁸

Ocena oddziaływania na środowisko

W przypadku niektórych produktów zawierających hydrokortyzon przeprowadzono także ocenę oddziaływania na środowisko. Badania wykazały, że deksametazon (inny kortykosteroid) wykazywał endokrynologiczne działania niepożądane u gatunków ryb. ⁴⁹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Podsumowując dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania hydrokortyzonu, należy stwierdzić, że przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami, substancja ta charakteryzuje się niską toksycznością i akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Jednak trzeba mieć na uwadze potencjalny wpływ na reprodukcję i rozwój, szczególnie w przypadku stosowania długotrwałego lub w dużych dawkach. ^{50 51}