Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Hydrochlorotiazyd

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym szeroko stosowanym w leczeniu nadciśnienia tętniczego, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Dane przedkliniczne dotyczące jego bezpieczeństwa są istotne dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa tej substancji w kontekście klinicznym.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności podprzewlekłej i przewlekłej nie zaobserwowano znaczących efektów toksycznych hydrochlorotiazydu, z wyjątkiem zaburzeń równowagi elektrolitowej, w szczególności hipokaliemii. Efekty te były przewidywalne na podstawie mechanizmu działania hydrochlorotiazydu, który prowadzi do zwiększonego wydalania potasu i innych elektrolitów.^{2 3}

Wartość LD₅₀ dla szczurów po podaniu doustnym hydrochlorotiazydu wynosiła >2750 mg/kg masy ciała na dobę, co wskazuje na niską toksyczność ostrą tej substancji. ^{2750 mg/kg mc. na dobę.”>4}

Badania genotoksyczności

Wyniki badań genotoksyczności hydrochlorotiazydu są niejednoznaczne. W niektórych modelach eksperymentalnych in vitro i in vivo odnotowano pozytywne wyniki, podczas gdy w innych nie wykazano działania mutagennego.^{5 6}

Pozytywne wyniki testu genotoksyczności odnotowano przede wszystkim w teście in vitro na jajniku chomika chińskiego dla zmian siostrzanej chromatydy oraz w komórkach chłoniaka mysiego przy zastosowaniu wysokich dawek hydrochlorotiazydu (od 43 do 1300 µg/ml). Natomiast testy Amesa na szczepach Salmonella typhimurium, a także badania in vivo na mysich zawiązkach chromosomów komórkowych i chromosomach szpiku kostnego chomika chińskiego dały wyniki negatywne.⁷

Badania rakotwórczości

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzone na myszach i szczurach nie wykazały istotnego zwiększenia częstości występowania nowotworów w grupach otrzymujących hydrochlorotiazyd.^{8 9}

W badaniach na myszach (samice) stosujących hydrochlorotiazyd w dawce 600 mg/kg mc. na dobę oraz szczurach (samice i samce) stosujących dawkę 100 mg/kg mc. na dobę przez okres 2 lat nie zaobserwowano działania karcynogennego. Pomimo niejednoznacznych wyników w niektórych modelach eksperymentalnych, wieloletnie doświadczenie kliniczne z hydrochlorotiazydem nie wykazało związku między jego stosowaniem a zwiększonym ryzykiem nowotworów u ludzi.^{10 11}

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu hydrochlorotiazydu na rozród i rozwój nie wykazały działania teratogennego ani wpływu na płodność u badanych gatunków zwierząt.^{12 13}

W badaniach na ciężarnych myszach i szczurach, którym podawano hydrochlorotiazyd w różnych okresach ciąży w dawkach odpowiednio 3000 i 1000 mg/kg mc. na dobę, nie stwierdzono znaczącego wpływu na płód. Hydrochlorotiazyd przenika przez łożysko, co wykazano w badaniach na zwierzętach.^{14 15}

U badanych szczurów zmniejszony przyrost masy ciała potomstwa w okresie laktacji przypisywano dużej dawce hydrochlorotiazydu (15-krotność dawki stosowanej u ludzi) i jego działaniu moczopędnemu, które w konsekwencji wpływało na produkcję mleka.¹⁶

¹⁷

Badania toksyczności w skojarzeniu z innymi lekami

Hydrochlorotiazyd często występuje w preparatach złożonych, zwłaszcza z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB), inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i blokerami kanałów wapniowych. W badaniach przedklinicznych takich skojarzeń obserwowano efekty wynikające głównie z farmakologicznego działania poszczególnych składników, przy czym dodanie hydrochlorotiazydu czasami nasilało działanie nefrotoksyczne drugiego składnika.^{18 19}

Typowe efekty obserwowane w skojarzeniu hydrochlorotiazydu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi obejmowały:^{20 21}

• Zmniejszenie masy czerwonokrwinkowej (liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu i retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej, w tym zmiany stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych (JG) w nerkach
• Miejscowe nadżerki w żołądku gruczołowym, szczególnie u szczurów
• W niektórych przypadkach przerost tętniczek doprowadzających w nerkach

^{22 23}

Warto podkreślić, że większość tych zmian była odwracalna po okresie zdrowienia i występowała przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.^{24 25}

W badaniach na szczurach i małpach, narządem docelowym toksyczności skojarzenia hydrochlorotiazydu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi były przede wszystkim nerki, a reakcja była bardziej wyraźna u małp niż u szczurów.^{26 27}

Nie stwierdzono działania teratogennego w przypadku skojarzenia hydrochlorotiazydu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w badaniach na szczurach, myszach i królikach.^{28 29}

Wnioski końcowe

Na podstawie dostępnych danych przedklinicznych hydrochlorotiazyd charakteryzuje się niską toksycznością ostrą i przewlekłą. Pomimo niejednoznacznych wyników badań genotoksyczności i rakotwórczości w niektórych modelach eksperymentalnych, wieloletnie doświadczenie kliniczne nie potwierdza zwiększonego ryzyka nowotworów u ludzi związanego ze stosowaniem hydrochlorotiazydu. Substancja ta nie wykazuje działania teratogennego ani wpływu na płodność w badaniach na zwierzętach. Profil bezpieczeństwa hydrochlorotiazydu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi jest akceptowalny, a obserwowane efekty są przewidywalne na podstawie znanych mechanizmów działania i występują głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.^{30 31}