Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Glukofrangulina A

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania glukofranguliny A

Glukofrangulina A jest związkiem należącym do pochodnych hydroksyantracenowych, występującym przede wszystkim w korze kruszyny (Rhamnus frangula L. lub Frangula alnus Miller). Substancja ta stanowi jeden z głównych składników aktywnych preparatów leczniczych zawierających korę kruszyny. Poniższe opracowanie przedstawia szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji, oparte na dostępnych badaniach naukowych.^{1 2}

Badania genotoksyczności i mutagenności

W przypadku glukofranguliny A i związków pokrewnych przeprowadzono szereg badań in vitro oceniających ich potencjał mutagenny i genotoksyczny. W teście mutagenności in vitro na modelu mikrosomalnym Salmonelli oraz w teście naprawy DNA prowadzonych na pierwotnych hepatocytach szczura wykazano, że emodyna, frangulina, wyciąg alkoholowy z Rhamnus frangula oraz ogólnodostępny produkt z kory kruszyny powodowały zależny od dawki wzrost częstości mutacji lub indukcji naprawy DNA.^{1 2}

Istotne jest jednak podkreślenie, że chociaż liczne pochodne hydroksyloantracenu, w tym glukofrangulina A, wykazywały właściwości mutagenne i genotoksyczne w różnych systemach testów in vitro, to jednak właściwości te nie zostały potwierdzone w badaniach in vivo. Ta rozbieżność między wynikami uzyskanymi w warunkach laboratoryjnych a obserwacjami w żywych organizmach ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa klinicznego tych związków.^{1 2}

Badania toksyczności długoterminowej

W długoterminowych badaniach rakotwórczości związanych z pochodnymi hydroksyantracenowymi, w tym glukofranguliną A, odnotowano wpływ tych związków przede wszystkim na nerki oraz okrężnicę i jelito ślepe. Obserwacje te są szczególnie istotne w kontekście długotrwałego stosowania preparatów zawierających te związki.^{1 2}

Wpływ na układ rozrodczy

Badania z emodyną, która jest jednym ze składników przetworów z kory kruszyny, wykazały wpływ na długość cyklu rujowego u samic myszy. Zaobserwowana toksyczność reprodukcyjna była jednak związana głównie z toksycznością u matek spowodowaną skutkami biegunki, która jest znanym efektem farmakologicznym pochodnych hydroksyantracenowych.^{1 2}

Nefrotoksyczność

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano, że emodyna może wywoływać nefropatię u myszy. Jest to istotna obserwacja, ponieważ wskazuje na potencjalne ryzyko uszkodzenia nerek przy długotrwałym stosowaniu preparatów zawierających pochodne hydroksyantracenowe, w tym glukofrangulinę A.^{1 2}

Dane z badań substancji pokrewnych

Z uwagi na ograniczoną liczbę badań dotyczących bezpośrednio glukofranguliny A, warto przytoczyć dane z badań przeprowadzonych na substancjach pokrewnych, pochodzących z tej samej grupy związków hydroksyantracenowych. Dotyczy to szczególnie badań przeprowadzonych dla listków i strąków senesu, które zawierają związki o podobnej strukturze i działaniu.¹

Badania toksyczności podostrej

W 90-dniowym badaniu na szczurach, którym podawano strąki senesu w dawkach od 100 mg/kg do 1500 mg/kg (dawka równoważna dla człowieka: 16-242 mg/kg), zaobserwowano szereg zmian, które mogą mieć znaczenie również dla oceny bezpieczeństwa glukofranguliny A:¹

• We wszystkich grupach dawkowania zaobserwowano niewielki przerost nabłonka jelita grubego, który był odwracalny po 8-tygodniowym okresie zdrowienia¹
• Zmiany rozrostowe w nabłonku wpustu żołądka również były odwracalne¹
• Zależne od dawki kanalikowe nacieki bazofilowe i przerost nabłonka nerek, bez zaburzeń czynnościowych, występowały po podaniu dawki 300 mg/kg na dzień lub większej; zmiany te również były odwracalne¹
• Gromadzenie brązowego pigmentu w kanalikach prowadziło do powstania ciemnych przebarwień powierzchni nerek, pozostających w mniejszym stopniu po okresie zdrowienia¹
• Nie zaobserwowano zmian w splocie nerwowym okrężnicy¹

¹

Istotne jest, że w badaniu tym nie uzyskano wartości NOEL (ang. no-observable-effect-level – poziom niewywołujący dających się zaobserwować skutków działania), co sugeruje, że nawet najniższe badane dawki powodowały obserwowalne efekty.¹

Badania mutagenności i genotoksyczności substancji pokrewnych

Badania wykazały, że strąki senesu, wyciągi ze strąków senesu i kilka pochodnych hydroksyloantracenowych (z wyjątkiem sennozydów, reiny i sennidyn) były mutagenne i genotoksyczne w kilku systemach testów in vitro. Podobnie jak w przypadku glukofranguliny A, również dla senesu i aloe-emodyny nie udowodniono tych właściwości w systemach in vivo.¹

Badania rakotwórczości substancji pokrewnych

W długoterminowych badaniach rakotwórczości ze strąkami senesu odnotowano wpływ na nerki i okrężnicę/jelito ślepe, co jest zgodne z obserwacjami dotyczącymi pochodnych hydroksyantracenowych pochodzących z kory kruszyny, w tym glukofranguliny A.¹

Badania innych składników leków zawierających glukofrangulinę A

W preparatach zawierających glukofrangulinę A często występują również inne składniki roślinne. Warto zaznaczyć, że nie wykonano badań toksyczności reprodukcyjnej, genotoksyczności i kancerogenności dla owocu kminku i liścia mięty pieprzowej. Brak jest również danych przedklinicznych dla owocu bzu czarnego.¹

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania glukofranguliny A i pokrewnych substancji wskazują na kilka istotnych obszarów zagrożeń, które należy uwzględnić przy stosowaniu preparatów zawierających tę substancję:^{1 2}

• Potencjalna genotoksyczność i mutagenność – wykazana w badaniach in vitro, ale nie potwierdzona w systemach in vivo^{1 2}
• Potencjalne działanie rakotwórcze – długoterminowe badania wskazują na wpływ na nerki i jelito grube^{1 2}
• Wpływ na układ rozrodczy – głównie pośredni, związany z toksycznością dla matek^{1 2}
• Nefrotoksyczność – zmiany w nerkach obserwowane zarówno w badaniach z emodyną, jak i w badaniach związków pokrewnych^{1 2}
• Odwracalność zmian – część obserwowanych zmian, szczególnie w układzie pokarmowym i nerkach, miała charakter odwracalny po okresie zdrowienia¹

^{1 2}