Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Foskarnet

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania foskarnetu

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa foskarnetu sodowego sześciowodnego dostarczają istotnych informacji dotyczących jego potencjalnego wpływu na organizm. Dokładna analiza danych przedklinicznych umożliwia lepsze zrozumienie profilu bezpieczeństwa tej substancji, ze szczególnym uwzględnieniem jej oddziaływania na narządy docelowe.¹

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej wykazały, że narządami docelowymi dla toksycznego działania foskarnetu sodowego sześciowodnego są przede wszystkim nerki i tkanka kostna. U psów i szczurów otrzymujących duże dawki dożylne foskarnetu (odpowiednio 15 mg/kg i 180 mg/kg masy ciała) zaobserwowano zaniki kanalików nerkowych. Należy podkreślić, że mechanizm odpowiedzialny za uszkodzenie nerek przez foskarnet pozostaje obecnie niewyjaśniony.²

W tkance kostnej zaobserwowano charakterystyczne zmiany osteologiczne przejawiające się zwiększoną aktywnością osteoklastów i nasiloną resorpcją kości. Badania wykazały, że około 20% podanej dawki foskarnetu ulega wchłonięciu do kości i chrząstki. Co istotne, odkładanie leku w tkance kostnej jest bardziej intensywne u zwierząt młodych i rozwijających się. Warto zaznaczyć, że efekt ten został zaobserwowany wyłącznie u psów. Jednym z proponowanych wyjaśnień tego zjawiska jest strukturalne podobieństwo foskarnetu sodowego sześciowodnego do fosforanu, co umożliwia jego włączanie do struktury hydroksyapatytu.³

Przeprowadzone badania autoradiograficzne potwierdziły wyraźne powinowactwo foskarnetu sodowego sześciowodnego do tkanki kostnej. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, badania regeneracyjne wykazały, że zmiany zachodzące w tkance kostnej mają charakter odwracalny. Stwierdzono również, że foskarnet wpływa na rozwój szkliwa zębów u myszy i szczurów, jednak nie prowadzono badań oceniających jego potencjalny wpływ na rozwój szkieletu.⁴

Wśród innych, rzadziej występujących objawów toksyczności przewlekłej foskarnetu odnotowano zmniejszone stężenie hemoglobiny oraz zaburzenia amelogenezy (procesu tworzenia szkliwa) siekaczy u szczurów w badaniach 6-miesięcznych.⁵

Potencjał rakotwórczy

Potencjał rakotwórczy foskarnetu sodowego sześciowodnego został zbadany na myszach i szczurach po podaniu doustnym w dawkach odpowiednio 250 i 500 mg/kg masy ciała. W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono żadnych oznak działania rakotwórczego zarówno u myszy, jak i u szczurów.⁶

Należy jednak podkreślić, że ze względu na właściwości foskarnetu hamujące polimerazę DNA oraz związaną z tym genotoksyczność obserwowaną przy wysokich stężeniach, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego działania rakotwórczego w przypadku długotrwałej terapii infuzyjnej z zastosowaniem dużych dawek foskarnetu sodowego sześciowodnego.⁷

Mutagenność

W celu oceny potencjału mutagennego foskarnetu sodowego sześciowodnego przeprowadzono szereg specjalistycznych badań obejmujących: test Amesa, test chłoniaka myszy, test wymiany chromatyd siostrzanych (SCE), test aberracji chromosomowych w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO), test transformacji komórkowej oraz test mikrojądrowy u myszy.⁸

Wyniki przeprowadzonych badań wskazują, że foskarnet sodowy sześciowodny nie wykazywał działania genotoksycznego w teście Amesa, teście chłoniaka myszy oraz w oznaczeniu wymiany chromatyd siostrzanych w komórkach CHO. Jednak zaobserwowano, że przy wysokich stężeniach foskarnetu (3,3 mmol/l bez aktywacji metabolicznej i 10 mmol/l z aktywacją metaboliczną) wzrastała częstość występowania aberracji chromosomowych w komórkach CHO. Ponadto substancja wykazywała aktywność w teście transformacji komórkowej.⁹

W teście mikrojądrowym z zastosowaniem foskarnetu sodowego sześciowodnego w dawce 175 mg/kg masy ciała podawanej dożylnie nie zaobserwowano statystycznie istotnego wzrostu liczby polichromatycznych erytrocytów z mikrojądrami. Taki wzrost stwierdzono natomiast przy maksymalnej tolerowanej dawce 350 mg foskarnetu/kg masy ciała podawanej drogą dożylną.¹⁰

Całościowa analiza wyników badań mutagenności wskazuje na potencjał genotoksyczny foskarnetu sodowego sześciowodnego, ale tylko przy zastosowaniu wysokich dawek.¹¹

Toksyczność reprodukcyjna

Badania teratogenności przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały zwiększoną częstość występowania nieprawidłowości szkieletowych po podaniu foskarnetu sodowego sześciowodnego. Natomiast badania płodności przeprowadzone na szczurach oraz badania około- i poporodowe nie wykazały żadnych działań niepożądanych, które można by przypisać foskarnetowi. W tych badaniach foskarnet sodowy sześciowodny podawany był drogą podskórną w dawkach do 75 lub 150 mg/kg masy ciała.¹²