Działania niepożądane
Fluorouracyl

Fluorouracyl – działania niepożądane

Fluorouracyl (5-FU) jest lekiem przeciwnowotworowym z grupy antymetabolitów, który wykazuje działanie cytotoksyczne poprzez hamowanie syntezy DNA oraz RNA w komórkach. Ze względu na swój mechanizm działania, fluorouracyl powoduje liczne działania niepożądane, które mogą występować zarówno przy podaniu ogólnoustrojowym (dożylnym), jak i miejscowym (w postaci kremów czy roztworów na skórę). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fluorouracylu, z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz potencjalnych zagrożeń.¹

Zaburzenia hematologiczne – mielosupresja

Mielosupresja jest jednym z najpoważniejszych i najczęstszych działań niepożądanych fluorouracylu podawanego dożylnie. Jest to działanie ograniczające dawkę leku.^{1 2}

Stopień mielosupresji (od I do IV wg NCI) zależy od sposobu podawania (wstrzyknięcie dożylne (bolus) lub ciągła infuzja dożylna) i dawki. Neutropenia występuje po każdym cyklu leczenia po podaniu 5-FU w bolusie w odpowiedniej dawce (nadir: w dniach 9-14 (- 20); powrót do wartości prawidłowych zwykle po dniu 30).¹

Do najczęstszych zaburzeń hematologicznych należą:^{3 4}

• Neutropenia (bardzo często)
• Leukopenia (bardzo często)
• Granulocytopenia (bardzo często)
• Małopłytkowość (bardzo często)
• Niedokrwistość (bardzo często)
• Agranulocytoza (bardzo rzadko)
• Pancytopenia (bardzo rzadko)

¹

Dodatkowo często obserwuje się gorączkę neutropeniczną, która stanowi potencjalnie zagrażające życiu powikłanie neutropenii.¹

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego występują bardzo często i mogą zagrażać życiu pacjenta. Nasilenie żołądkowo-jelitowych działań niepożądanych (stopnia od I do IV wg NCI) zależy od dawki i sposobu podawania. Po podaniu w ciągłej infuzji dożylnej bardziej prawdopodobnym działaniem ograniczającym dawkę jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej niż zahamowanie czynności szpiku kostnego.¹

Do najczęstszych zaburzeń żołądkowo-jelitowych należą:³

• Zapalenie błon śluzowych (zapalenie jamy ustnej, gardła, przełyku, odbytnicy) – bardzo często
• Jadłowstręt (utrata apetytu) – bardzo często
• Biegunka, często wodnista – bardzo często
• Nudności – bardzo często
• Wymioty – bardzo często

¹

Rzadziej występujące, ale potencjalnie groźne działania niepożądane to:^{1 3}

• Odwodnienie – niezbyt często
• Owrzodzenie przewodu pokarmowego – niezbyt często
• Krwawienia z przewodu pokarmowego – niezbyt często
• Złuszczanie błony śluzowej – niezbyt często

Z częstością nieznaną zgłaszano również podśluzówkowe pęcherze gazu.¹

Kardiotoksyczność

Fluorouracyl może wywoływać poważne działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego. Kardiotoksyczne działania niepożądane występują najczęściej w trakcie lub w kilka godzin po pierwszym cyklu leczenia. Ryzyko takich działań jest większe u pacjentów z istniejącą chorobą niedokrwienną serca lub kardiomiopatią.^{1 3}

Do najczęstszych działań kardiotoksycznych należą:^{1 3}

• Zmiany w zapisie EKG typowe dla niedokrwienia – bardzo często
• Dławicowy ból w klatce piersiowej – często
• Tachykardia – często

Rzadziej występujące, ale potencjalnie groźne kardiotoksyczne działania niepożądane to:^{1 2}

• Zaburzenia rytmu serca – niezbyt często
• Zawał mięśnia sercowego – niezbyt często
• Niedokrwienie mięśnia sercowego – niezbyt często
• Zapalenie mięśnia sercowego – niezbyt często
• Niewydolność serca – niezbyt często
• Kardiomiopatia rozstrzeniowa – niezbyt często
• Wstrząs kardiogenny – niezbyt często
• Zaburzenia czynności lewej komory serca – niezbyt często

Bardzo rzadko zgłaszano nagłe zatrzymanie krążenia i nagły zgon sercowy.¹

Z częstością nieznaną raportowano również zapalenie osierdzia i kardiomiopatię stresową (zespół takotsubo).¹

Neurotoksyczność

Fluorouracyl może powodować szereg działań niepożądanych ze strony układu nerwowego. Do najczęściej występujących należy przemijający odwracalny zespół móżdżkowy.¹

Najczęstsze zaburzenia neurologiczne obejmują:¹

• Przemijający odwracalny zespół móżdżkowy (obejmujący bezład, przemijający stan splątania, zaburzenia ruchowe) – często
• Oczopląs – niezbyt często
• Ból głowy – niezbyt często
• Zawroty głowy pochodzenia obwodowego – niezbyt często
• Objawy parkinsonizmu – niezbyt często
• Objawy piramidowe – niezbyt często
• Euforia – niezbyt często
• Senność – niezbyt często

Rzadziej występujące, ale poważne działania niepożądane ze strony układu nerwowego to:¹

• Neuropatia obwodowa (u pacjentów poddawanych radioterapii) – rzadko
• Zaburzenia smaku – bardzo rzadko
• (Leuko-)encefalopatia z objawami takimi jak:
  • Ataksja
  • Ostry zespół móżdżkowy
  • Utrudnienie mowy
  • Splątanie
  • Zaburzenia orientacji
  • Miastenia
  • Afazja
  • Napady drgawek
  • Śpiączka

Zgłoszono przypadek leukodystrofii, która ustąpiła po natychmiastowym odstawieniu produktu. W grupie zwiększonego ryzyka mogą być pacjenci z niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej.¹

Z częstością nieznaną raportowano encefalopatię hiperamonemiczną oraz zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES).¹

Zaburzenia skórne i tkanki podskórnej

Przy podaniu ogólnoustrojowym fluorouracyl może powodować różne działania niepożądane ze strony skóry i tkanki podskórnej. Najczęstsze z nich to:¹

• Łysienie – bardzo często
• Zespół dłoniowo-podeszwowy (erytrodyzestezja) – bardzo często (przy podaniu w ciągłej infuzji) i często (przy podaniu w bolusie)

Zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej (z zaburzeniami czucia, zaczerwienieniem, obrzękiem, bólem i złuszczaniem się skóry dłoni i podeszew stóp) występuje bardzo często po podaniu fluorouracylu w ciągłej infuzji i często po podaniu w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus).¹

Rzadziej występujące działania niepożądane ze strony skóry przy podaniu ogólnoustrojowym to:¹

• Wykwity skórne – niezbyt często
• Suchość skóry – niezbyt często
• Pęknięcia skóry – niezbyt często
• Nadżerki – niezbyt często
• Rumień – niezbyt często
• Swędząca wysypka plamisto-grudkowa – niezbyt często
• Zapalenie skóry – niezbyt często
• Pokrzywka – niezbyt często
• Nadwrażliwość na światło – niezbyt często
• Skórne odczyny uczuleniowe – niezbyt często
• Przebarwienia skóry – niezbyt często
• Pasmowe przebarwienia lub odbarwienia w okolicach żył – niezbyt często
• Zmiany w obrębie paznokci – niezbyt często
  • Rozsiana powierzchowna niebieska pigmentacja
  • Nadmierna pigmentacja
  • Uszkodzenie płytek paznokciowych
  • Ból i pogrubienie łożyska paznokci
  • Oddzielanie się płytki paznokciowej, z utratą paznokci włącznie

Z częstością nieznaną raportowano skórną postać tocznia rumieniowatego.¹

Przy podaniu miejscowym (kremy, roztwory na skórę) fluorouracyl powoduje najczęściej miejscowe reakcje skórne, które są częścią oczekiwanego działania terapeutycznego. Do najczęstszych działań niepożądanych przy zastosowaniu miejscowym należą:^{5 6}

• Rumień w miejscu podania – bardzo często
• Stan zapalny w miejscu podania – bardzo często
• Podrażnienie w miejscu podania (w tym uczucie pieczenia) – bardzo często
• Ból w miejscu podania – bardzo często
• Świąd w miejscu podania – bardzo często
• Krwawienie w miejscu podania – często
• Nadżerki w miejscu podania – często
• Strup w miejscu podania – często
• Złuszczanie się skóry – często

Niezbyt często występujące działania niepożądane przy podaniu miejscowym to:⁶

• Zapalenie skóry w miejscu podania – niezbyt często
• Obrzęk w miejscu podania – niezbyt często
• Owrzodzenie w miejscu podania – niezbyt często

Wskutek silnego działania zmiękczającego warstwę rogową naskórka przy stosowaniu preparatów zawierających fluorouracyl w połączeniu z kwasem salicylowym, mogą wystąpić białawe przebarwienia i złuszczanie się skóry, szczególnie w okolicy zmian chorobowych.^{6 7}

Reakcje nadwrażliwości

Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić zarówno przy podaniu ogólnoustrojowym, jak i miejscowym fluorouracylu:^{1 5}

• Reakcje nadwrażliwości – niezbyt często
• Uogólnione reakcje nadwrażliwości włącznie z wstrząsem anafilaktycznym – rzadko

Przy stosowaniu preparatów zawierających fluorouracyl w połączeniu z kwasem salicylowym mogą wystąpić łagodne objawy podrażnienia, takie jak zapalenie skóry i kontaktowe reakcje alergiczne. Kontaktowe reakcje alergiczne mogą objawiać się w postaci świądu, zaczerwienienia i niewielkich pęcherzy, nawet poza miejscem zastosowania produktu leczniczego.^{8 6}

Zaburzenia oka

Fluorouracyl może powodować różne działania niepożądane ze strony narządu wzroku:¹

• Nadmierne łzawienie – niezbyt często
• Niewyraźne widzenie – niezbyt często
• Zaburzenia ruchu gałek ocznych – niezbyt często
• Zapalenie nerwu wzrokowego – niezbyt często
• Podwójne widzenie – niezbyt często
• Zmniejszenie ostrości wzroku – niezbyt często
• Światłowstręt – niezbyt często
• Zapalenie spojówek – niezbyt często / często (różne źródła)
• Zapalenie brzegów powiek – niezbyt często
• Odwinięcie powieki na skutek zbliznowacenia – niezbyt często
• Niedrożność kanalików łzowych – niezbyt często

Przy stosowaniu miejscowym preparatów z fluorouracylem niezbyt często zgłaszano: suchość oka, świąd oka, nasilone łzawienie.^{6 8}

Zaburzenia naczyniowe

Fluorouracyl może wywoływać następujące działania niepożądane ze strony układu naczyniowego:¹

• Niedociśnienie tętnicze – niezbyt często
• Zakrzepowe zapalenie żył – rzadko
• Niedokrwienie mózgu – częstość nieznana
• Niedokrwienie jelit – częstość nieznana
• Niedokrwienie obwodowe – częstość nieznana
• Objaw Raynauda – częstość nieznana
• Zakrzep z zatorami – częstość nieznana

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Do najczęstszych zaburzeń ze strony układu oddechowego należą:¹

• Skurcz oskrzeli – bardzo często
• Krwawienie z nosa – bardzo często

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Działania niepożądane ze strony wątroby i dróg żółciowych to:^{1 3}

• Uszkodzenie komórek wątroby – niezbyt często
• Zapalenie pęcherzyka żółciowego bez kamicy – niezbyt często
• Martwica wątroby (czasami prowadząca do zgonu) – bardzo rzadko
• Twardniejące zapalenie dróg żółciowych – bardzo rzadko

Zaburzenia endokrynologiczne

Z częstością nieznaną raportowano zwiększenie stężenia całkowitej tyroksyny (T4) i całkowitej trijodotyroniny (T3) bez zwiększenia wolnej T4 i TSH i bez objawów klinicznych nadczynności tarczycy.¹

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Do działań niepożądanych ze strony metabolizmu i odżywiania należą:¹

• Hiperurykemia – bardzo często
• Kwasica mleczanowa – częstość nieznana
• Zespół rozpadu guza – częstość nieznana

Zaburzenia układu immunologicznego

Bardzo często obserwuje się zahamowanie czynności układu odpornościowego ze zwiększoną częstością zakażeń.¹

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Niezbyt często raportowano niewydolność nerek.¹

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Niezbyt często raportowano zaburzenia spermatogenezy i owulacji.¹

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Do innych, bardzo często występujących działań niepożądanych należą:¹

• Opóźnione gojenie się ran – bardzo często
• Wyczerpanie – bardzo często
• Uogólnione osłabienie – bardzo często
• Zmęczenie i brak energii – bardzo często
• Gorączka – bardzo często

Tabela działań niepożądanych fluorouracylu

Postępowanie przy wystąpieniu działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fluorouracylu należy rozważyć przerwanie leczenia lub modyfikację dawki. Szczególnie istotne jest monitorowanie parametrów hematologicznych (morfologia krwi) przed każdym podaniem leku oraz w trakcie leczenia, ze względu na ryzyko mielosupresji.¹

W przypadku stosowania miejscowego fluorouracylu, nasilone reakcje skórne można leczyć poprzez zmniejszenie częstości aplikacji. W przypadku krwawienia należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego.⁸

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z chorobami serca, gdyż fluorouracyl zwiększa ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności. W przypadku wystąpienia objawów kardiotoksyczności konieczne jest natychmiastowe przerwanie leczenia.¹

Ze względu na potencjalne zagrożenie wystąpienia reakcji nadwrażliwości, w tym wstrząsu anafilaktycznego, konieczne jest monitorowanie pacjenta szczególnie podczas pierwszego podania leku.¹

Czynniki zwiększające ryzyko działań niepożądanych

Istnieje kilka czynników, które mogą zwiększać ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych fluorouracylu:¹

• Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) – pacjenci z deficytem tego enzymu są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności, w tym neurotoksyczności
• Wcześniejsza choroba niedokrwienna serca lub kardiomiopatia – zwiększa ryzyko kardiotoksyczności
• Jednoczesne stosowanie radioterapii – może nasilać działania niepożądane, szczególnie neurotoksyczność
• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek – mogą prowadzić do kumulacji leku i nasilenia toksyczności
• Zwiększenie powierzchni podawania przy stosowaniu miejscowym – może nasilić reakcje miejscowe

⁸

Właściwe monitorowanie pacjenta i dostosowanie dawki może znacząco zmniejszyć ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem fluorouracylu. Zastosowanie schematu leczenia z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka jest kluczowe dla zapewnienia bezpieczeństwa terapii.¹