Interakcje
Fluorouracyl

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Fluorouracyl (5-FU) może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma produktami leczniczymi. Interakcje te mogą prowadzić do zwiększonej toksyczności fluorouracylu lub zmniejszenia jego skuteczności terapeutycznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis najważniejszych interakcji, które należy uwzględnić podczas planowania terapii pacjentów leczonych fluorouracylem.¹

Interakcje z analogami nukleozydów

Brywudyna i sorywudyna oraz ich analogi są silnymi inhibitorami enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), który odgrywa kluczową rolę w metabolizmie fluorouracylu. Hamowanie aktywności DPD prowadzi do drastycznego zwiększenia stężenia fluorouracylu lub innych fluoropirymidyn w osoczu, co skutkuje nasileniem toksyczności tych leków, potencjalnie ze skutkiem śmiertelnym.^{2 3}

Z tego powodu należy zachować co najmniej 4-tygodniową przerwę pomiędzy zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem terapii fluorouracylem. Leczenie brywudyną można rozpocząć dopiero po upływie 24 godzin od przyjęcia ostatniej dawki fluorouracylu.^{4 5}

Postępowanie w przypadku przypadkowego podania analogów nukleozydów

W przypadku przypadkowego podania brywudyny lub sorywudyny pacjentom leczonym fluorouracylem, należy:^{6 7}

• Natychmiast przerwać stosowanie wszystkich leków
• Skierować pacjenta do natychmiastowej hospitalizacji
• Wdrożyć wszelkie środki zapobiegające zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu
• Skontaktować się ze specjalistycznymi ośrodkami zatruć w celu uzyskania informacji na temat odpowiednich działań ograniczających toksyczność fluoropirymidyn

⁸

Objawy toksyczności fluoropirymidyn mogą obejmować: nudności, wymioty, biegunkę, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i innych błon śluzowych, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, neutropenię i zahamowanie czynności szpiku kostnego.⁹

Interakcje z lekami modulującymi metabolizm fluorouracylu

Istnieje wiele produktów leczniczych, które mogą modulować biochemiczną skuteczność przeciwnowotworową lub toksyczne działanie fluorouracylu. Do często stosowanych leków należą:^{10 11}

• Metotreksat – może wpływać na skuteczność i toksyczność fluorouracylu
• Metronidazol – może zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i nasilać jego toksyczność
• Kwas folinowy (folinian wapnia, leukoworyna) – znacząco zwiększa działanie fluorouracylu poprzez zwiększenie wiązania z syntazą tymidylanową
• Interferon alfa – może zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i jego toksyczność
• Allopurynol – może zmniejszać toksyczność i skuteczność fluorouracylu
• Cymetydyna – może zwiększać stężenie fluorouracylu w osoczu i nasilać jego toksyczność

^{12 13}

Interakcje z kwasem folinowym

Kwas folinowy (folinian wapnia) nasila działanie fluorouracylu poprzez zwiększenie wiązania fluorouracylu z syntazą tymidylanową. Skutkiem tej interakcji może być ciężka, również śmiertelna biegunka. Przypadki zgonów opisywano zwłaszcza w związku ze schematem leczenia obejmującym fluorouracyl podawany raz na tydzień dożylnie w bolusie, w dawce 600 mg/m² pc. razem z folinianem wapnia.^{14 15}

Interakcje z fenytoiną

Podczas jednoczesnego stosowania fluorouracylu i fenytoiny obserwowano zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu, co prowadziło do objawów zatrucia fenytoiną. U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować stężenie fenytoiny oraz może zaistnieć konieczność zmniejszenia jej dawki.^{16 17}

Przypuszcza się, że mechanizm tej interakcji polega na hamowaniu izoenzymu CYP2C9 lub CYP2C19 przez fluorouracyl.¹⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

U pacjentów leczonych warfaryną sporadycznie obserwowano zmniejszenie wartości wskaźnika Quicka i zwiększenie wskaźnika INR (International Normalized Ratio) po podaniu fluorouracylu. U pacjentów przyjmujących fluorouracyl należy regularnie monitorować odpowiednią reakcję przeciwzakrzepową na warfarynę i inne leki zawierające pochodne kumaryny.^{19 20}

Interakcje z tiazydowymi lekami moczopędnymi

Tiazydowe leki moczopędne mogą zwiększać toksyczne działanie fluorouracylu na szpik kostny. U kobiet otrzymujących oprócz cyklofosfamidu, metotreksatu i fluorouracylu dodatkowo tiazydowy lek moczopędny, liczba granulocytów była mniejsza niż u pacjentek, które otrzymywały leki cytostatyczne bez diuretyku.^{21 22}

Interakcje z lewamizolem

Lewamizol może zwiększać toksyczne działanie fluorouracylu na wątrobę. Podczas skojarzonego stosowania często obserwowano działania hepatotoksyczne, takie jak zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, aminotransferaz lub stężenia bilirubiny.^{23 24}

Interakcje z innymi lekami cytostatycznymi i radioterapią

Fluorouracyl może nasilać działanie innych leków cytostatycznych oraz leczenia napromienianiem. Wszystkie metody leczenia, które pogarszają status fizyczny pacjenta lub upośledzają czynność szpiku kostnego (np. inne cytostatyki) mogą zwiększać toksyczność fluorouracylu.^{25 26}

W skojarzeniu z innymi substancjami mielosupresyjnymi konieczne jest dostosowanie dawki. Jednoczesna lub uprzednio zastosowana radioterapia może wymagać zmniejszenia dawki fluorouracylu.²⁷

Interakcje z klozapiną

Należy unikać jednoczesnego stosowania fluorouracylu z klozapiną ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia agranulocytozy.^{28 29}

Interakcje z cisplatyną

Zgłoszono zwiększoną częstość występowania zawału mózgu u pacjentów z rakiem jamy ustnej i gardła leczonych fluorouracylem i cisplatyną.^{30 31}

Interakcje z tamoksyfenem

U pacjentów z rakiem piersi zastosowanie skojarzonej terapii cyklofosfamidu, metotreksatu, fluorouracylu i tamoksyfenu zwiększało ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych.^{32 33}

Interakcje z winorelbiną

Winorelbina stosowana jednocześnie z fluorouracylem i kwasem folinowym może spowodować ciężkie zapalenie błon śluzowych prowadzące do zgonu.^{34 35}

Interakcje z antracyklinami

Fluorouracyl może nasilić toksyczne działanie antracyklin na serce. Kardiotoksyczność antracyklin może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania z fluorouracylem.^{36 37}

Interakcje ze szczepionkami

Fluorouracyl osłabia naturalny mechanizm odporności i odpowiedź immunologiczną organizmu. Stosowanie szczepionek zawierających żywe drobnoustroje u pacjentów przyjmujących fluorouracyl może prowadzić do nasilonego namnażania wirusa i ciężkich infekcji. Należy unikać podawania szczepionek zawierających żywe drobnoustroje pacjentom z obniżoną odpornością w wyniku stosowania fluorouracylu.^{38 39}

Inne istotne interakcje

Mitomycyna – po długotrwałym stosowaniu fluorouracylu jednocześnie z mitomycyną odnotowano wystąpienie zespołu hemolityczno-mocznicowego.⁴⁰

Gemcytabina – może nasilać układowe działanie fluorouracylu.⁴¹

Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia nie należy stosować aminofenazonu, fenylobutazonu i sulfonamidów.⁴²

Chlorodiazepoksyd, disulfiram, gryzeofulwina i izoniazyd – mogą zwiększać skuteczność fluorouracylu.⁴³

Kwas salicylowy (występujący w niektórych preparatach zawierających fluorouracyl do stosowania miejscowego) – nie ma dowodów wskazujących na wchłanianie ogólnoustrojowe kwasu salicylowego, niemniej jednak wchłonięty kwas salicylowy może powodować interakcje z metotreksatem i pochodnymi sulfonylomocznika.^{44 45}

Wpływ fluorouracylu na wyniki badań laboratoryjnych

Fluorouracyl może powodować zwiększone lub fałszywie dodatnie wyniki oznaczeń bilirubiny i kwasu 5-hydroksyindolowego w moczu.⁴⁶

Interakcje substancji z alkoholem

Nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji fluorouracylu z alkoholem w dostarczonych materiałach źródłowych. Jednakże, warto zauważyć, że spożywanie alkoholu podczas terapii przeciwnowotworowej, w tym fluorouracylem, może teoretycznie:

• Nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych
• Zwiększać ryzyko odwodnienia, szczególnie w przypadku wystąpienia ciężkiej biegunki, która jest znanym działaniem niepożądanym fluorouracylu
• Potencjalnie wpływać na metabolizm wątrobowy leków stosowanych w skojarzeniu z fluorouracylem

Ponadto, w przypadku preparatów do stosowania miejscowego zawierających fluorouracyl (np. Verrucutan, Actikerall, Verrumal), należy zachować ostrożność, ponieważ zawierają one etanol jako substancję pomocniczą, co teoretycznie mogłoby zwiększać wchłanianie miejscowe leku.^{47 48}

Ze względu na brak szczegółowych danych, zaleca się ostrożność i unikanie spożywania alkoholu podczas leczenia fluorouracylem, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub pacjentów leczonych skojarzeniem leków o znanym potencjale hepatotoksycznym.

Tabela interakcji fluorouracylu