Właściwości farmakokinetyczne
Fluorouracyl

Właściwości farmakokinetyczne fluorouracylu

Fluorouracyl (5-FU) to substancja przeciwnowotworowa o złożonej farmakokinetyce, która zależy od drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Szczegółowa charakterystyka właściwości farmakokinetycznych fluorouracylu obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tej substancji z organizmu.¹

Wchłanianie

Droga wchłaniania fluorouracylu zależy od metody podania, która może być dożylna (najbardziej typowa w terapii systemowej) lub miejscowa (w preparatach dermatologicznych).

Podanie doustne: Wchłanianie 5-fluorouracylu z przewodu pokarmowego charakteryzuje duża zmienność wewnątrz- i międzyosobnicza. Substancja podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie, a jej biodostępność waha się w szerokim zakresie od 0 do 80%.²

Podanie dożylne: Po szybkim podaniu dożylnym (10-15 mg/kg masy ciała) maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące 24-125 mikrogramów/ml, osiągane jest w ciągu kilku minut.³

Podanie miejscowe na skórę: Wchłanianie przezskórne zależy od postaci farmaceutycznej i stanu skóry pacjenta:

• Na nieuszkodzoną skórę – fluorouracyl stosowany miejscowo na nieuszkodzoną skórę wchłania się do krwioobiegu w minimalnym stopniu.⁴
• W rogowaceniu słonecznym – u pacjentów z rogowaceniem słonecznym 2,4-6% dawki podawanej miejscowo wchłania się ogólnoustrojowo.⁵
• Na skórze z zaburzoną funkcją ochronną – w przypadku owrzodzeń zakres wchłaniania może wzrosnąć do 60%.⁶
• Przy zastosowaniu opatrunku okluzyjnego – wchłanianie jest znacznie zwiększone; po podaniu 1 grama produktu zawierającego 5% fluorouracylu na skórę twarzy i szyi i pozostawieniu na 12 godzin, wchłanianie do krwioobiegu wynosiło ok. 5,98% podanej dawki.⁷

Specjalne preparaty dermatologiczne, takie jak Verrucutan, Verrumal czy Actikerall, które zawierają kombinację fluorouracylu i kwasu salicylowego, wykazują szczególne właściwości farmakokinetyczne. Po aplikacji na skórę tworzą one zwartą błonę, która działa okluzyjnie, ułatwiając penetrację substancji czynnych do głębszych warstw skóry.^{8 9}

W preparatach miejscowych wchłanianie fluorouracylu do organizmu człowieka jest bardzo niskie. W badaniach klinicznych wykazano, że stopień wchłaniania fluorouracylu po zastosowaniu produktu Verrucutan na skórę jest znacznie mniejszy niż 0,1%.¹⁰ Podobne wyniki uzyskano dla produktu TOLAK, gdzie u 8 z 21 pacjentów stężenie 5-FU było nieoznaczalne (<1 ng/ml), a wśród pacjentów z oznaczalnym stężeniem, maksymalne stężenia mieściły się w zakresie 1,1-7,4 ng/ml, występując głównie 1 godzinę po podaniu.¹¹

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym fluorouracyl ulega szybkiej dystrybucji do wszystkich tkanek organizmu. Zaobserwowano następujące kluczowe aspekty dystrybucji tej substancji:¹²

• Substancja rozmieszczana jest w całym organizmie, z objętością dystrybucji wynoszącą 0,12 l/kg masy ciała.¹³
• Szczególnie wychwytują go komórki szybko dzielące się, takie jak szpik kostny, błony śluzowe jelit i komórki nowotworowe.^{14 15}
• Fluorouracyl przenika przez barierę krew-mózg i łożysko.^{16 17}
• Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 10%.¹⁸

W przypadku fluorouracylu podawanego dożylnie, zostaje on całkowicie wyeliminowany z krwi krążącej w ciągu 3 godzin.¹⁹

Metabolizm

Metabolizm fluorouracylu jest złożonym procesem obejmującym zarówno szlaki kataboliczne, jak i anaboliczne, podobnie jak w przypadku endogennego uracylu.²⁰ Główny szlak metaboliczny przedstawia się następująco:

1. Katabolizm początkowy: 5-fluorouracyl jest katabolizowany przez enzym dehydrogenazę dihydropirymidyny (DPD) do znacznie mniej toksycznego dihydro-5-fluorouracylu (FUH2).^{21 22}
2. Rozpad pierścienia pirymidynowego: Dihydropirymidynaza rozszczepia pierścień pirymidynowy z wytworzeniem kwasu 5-fluoroureidopropionowego (FUPA).^{23 24}
3. Końcowy etap: β-ureido-propionaza rozszczepia FUPA do α-fluoro-β-alaniny (FBAL), która jest wydalana z moczem.^{25 26}

Szczególnie istotna jest aktywność dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD), która stanowi czynnik ograniczający szybkość reakcji metabolizmu fluorouracylu.^{27 28} Niedobór DPD może prowadzić do zwiększonej toksyczności 5-fluorouracylu, co ma istotne znaczenie kliniczne.^{29 30}

Nietoksycznymi produktami końcowymi metabolizmu fluorouracylu są dwutlenek węgla i mocznik.³¹

Okres półtrwania dihydro-5-fluorouracylu jest znacznie dłuższy niż samego 5-fluorouracylu.³²

Eliminacja

Eliminacja fluorouracylu zachodzi kilkoma drogami, a jej tempo zależy od formy podania i stanu fizjologicznego pacjenta.

Okres półtrwania: Po podaniu dożylnym okres półtrwania fluorouracylu w osoczu wynosi od 10 do 20 minut i zależy od wielkości dawki.^{33 34 35}

Drogi eliminacji:

• Wydalanie płucne: Fluorouracyl jest przede wszystkim (60-80%) wydychany przez płuca w postaci dwutlenku węgla.³⁶
• Wydalanie nerkowe: Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki około 7-20% fluorouracylu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, z czego ponad 90% w ciągu pierwszej godziny.^{37 38 39}
• Metabolizm wątrobowy: Pozostała część jest metabolizowana głównie w wątrobie, w sposób typowy dla uracylu.^{40 41}

Klirens nerkowy fluorouracylu wynosi 170-180 ml/min.⁴²

Po trzech godzinach od podania dożylnego nie wykrywa się w osoczu leku macierzystego.⁴³

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wydalanie fluorouracylu zachodzi wolniej.⁴⁴ U osób z niewydolnością nerek może być konieczna redukcja dawki z powodu zmniejszonej eliminacji leku.⁴⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z niewydolnością wątroby metabolizm fluorouracylu jest zmniejszony, co może wymagać redukcji dawki.⁴⁶

Pacjenci z niedoborem DPD: Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidyny (DPD) prowadzi do zwiększonego narażenia na działanie fluorouracylu, co skutkuje zwiększoną toksycznością. W takich przypadkach należy rozważyć znaczną redukcję dawki lub zastosowanie alternatywnego leczenia.^{47 48}

Farmakokinetyka kwasu salicylowego w preparatach zawierających fluorouracyl

W preparatach dermatologicznych łączących fluorouracyl z kwasem salicylowym (np. Actikerall, Verrucutan, Verrumal), kwas salicylowy pełni funkcję wspomagającą – poprzez swoje właściwości keratolityczne poprawia penetrację fluorouracylu do tkanek docelowych.^{49 50}

Kwas salicylowy po aplikacji na skórę charakteryzuje się następującymi właściwościami:

• Przenika szybko przez skórę, a stopień przenikania zależy od podłoża i stanu skóry.^{51 52}
• W organizmie jest metabolizowany poprzez sprzęganie z glicyną do kwasu salicylurowego, z kwasem glukuronowym w grupie fenolowej do glukuronidu eterowego i w grupie karboksylowej do glukuronidu estrowego, a także przez hydroksylację do kwasu gentyzynowego lub dwuhydroksybenzoesowego.^{53 54}
• Okres półtrwania kwasu salicylowego w zakresie standardowo stosowanych dawek (wchłanianych ogólnoustrojowo) wynosi od 2 do 3 godzin, ale w przypadku stosowania dużych dawek może wzrosnąć do 15-30 godzin, ze względu na ograniczone sprzęganie kwasu salicylowego w wątrobie.^{55 56}
• Po miejscowym podaniu produktu, stężenie kwasu salicylowego w surowicy rzadko przekracza 5 mg/dl, co oznacza, że zwykle nie należy spodziewać się toksycznych działań niepożądanych kwasu salicylowego.^{57 58}
• Wczesne objawy zatrucia salicylanami mogą wystąpić dopiero wtedy, gdy ich stężenia w surowicy są większe niż 30 mg/dl.^{59 60}

Przenikanie fluorouracylu w preparatach skojarzonych jest również ułatwione przez dimetylosulfotlenek (DMSO), który pełni funkcję rozpuszczalnika i enhancera penetracji.^{61 62}