Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Fluorouracyl

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania fluorouracylu

Fluorouracyl (5-FU) jest substancją przeciwnowotworową z grupy antymetabolitów, stosowaną zarówno w postaci preparatów ogólnoustrojowych, jak i miejscowych. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tej substancji, obejmujące informacje o toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, właściwościach rakotwórczych oraz wpływie na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej po dożylnym podaniu fluorouracylu, LD50 u myszy wynosi powyżej 250 mg/kg masy ciała, natomiast u szczurów wartość ta kształtuje się na poziomie 520 mg/kg masy ciała. ^{250 mg/kg dożylnie, a u szczurów wynosi 520 mg/kg mc. dożylnie.”>2} Dla miejscowo stosowanego fluorouracylu (preparaty Actikerall, Tolak i Verrucutan) nie są dostępne dane doświadczalne dotyczące ostrej i podprzewlekłej toksyczności.^{3 4 5}

W badaniach podprzewlekłej i przewlekłej toksyczności po wielokrotnym podaniu fluorouracylu u szczurów, kotów i psów zaobserwowano szereg działań niepożądanych. Głównymi narządami, w których obserwowano toksyczne działanie u szczurów, były: przewód pokarmowy, układ krwiotwórczy i limfatyczny, wątroba, nerki i jądra. U szczurów obserwowano także kardiotoksyczność, podczas gdy u kotów i psów dominowała neurotoksyczność.⁶ Po długotrwałym podawaniu fluorouracylu obserwowano nieprawidłowości w obrazie histologicznym szpiku kostnego, tkanki limfatycznej i tkanek błony śluzowej, jak również utratę masy ciała.⁷

Interesujące są dane dotyczące biodostępności ogólnoustrojowej fluorouracylu po podaniu miejscowym. U szczurów biodostępność ta jest zależna od wielkości dawki i może prowadzić do nasilonych reakcji miejscowych oraz działań ogólnoustrojowych, które mogą skutkować śmiercią, wynikającą z przeciwmetabolicznego działania fluorouracylu. Jednakże tak duże dawki (10 000 razy większe niż stosowane u ludzi) nie są osiągane, gdy produkty lecznicze zawierające fluorouracyl są stosowane zgodnie z zaleceniami.^{8 9}

Genotoksyczność

Fluorouracyl wykazuje potencjalne działanie genotoksyczne, co potwierdzono w licznych badaniach in vitro oraz in vivo. W badaniach in vitro fluorouracyl powodował transformację morfologiczną komórek, a wstrzyknięcie zmienionych komórek myszom syngenicznym poddanym immunosupresji prowadziło do rozwoju nowotworów złośliwych.¹⁰

Fluorouracyl wykazuje działanie mutagenne w komórkach drożdży, Bacillus subtilis i Drosophila. Powoduje również uszkodzenie chromosomów w hodowli fibroblastów chomika in vitro w stężeniach 1 i 2 μg/l.¹¹ Podanie dootrzewnowe fluorouracylu myszom w dawkach 12-15 mg/kg mc. na dobę (co odpowiada zakresowi terapeutycznemu dla człowieka) zwiększało częstość powstawania mikrojąder w szpiku kostnym.¹²

Parenteralne podawanie fluorouracylu ludziom w dawkach od 240 mg do 1 g powodowało wzrost liczby aberracji chromosomalnych w limfocytach krwi obwodowej.¹³ U szczurów fluorouracyl powodował aberracje chromosomowe w spermatogoniach.¹⁴

W wielokrotnych badaniach genotoksyczności fluorouracyl wykazywał działanie mutagenne, jednak wyniki badania dominujących letalnych mutacji były negatywne.¹⁵ W większości przeprowadzonych badań in vitro i in vivo fluorouracyl wykazywał działanie genotoksyczne.¹⁶

Co ciekawe, fluorouracyl nie wykazuje potencjału wywoływania mutacji punktowych w bakteriach lub komórkach ssaków w warunkach in vitro lub in vivo.¹⁷ Nie zaobserwowano również żadnych właściwości mutagennych u kilku szczepów Salmonella typhimurium.¹⁸

Karcynogenność

Dane dotyczące działania rakotwórczego fluorouracylu nie są jednoznaczne. W wielu badaniach przeprowadzonych na szczurach i myszach nie stwierdzono rakotwórczego działania fluorouracylu po jego dożylnym lub doustnym podaniu.^{19 20}

Niemniej jednak, w jednym badaniu wykazano działanie rakotwórcze fluorouracylu podawanego dootrzewnowo myszom.^{21 22}

Chociaż brak odpowiednich danych potwierdzających działanie rakotwórcze fluorouracylu, można się go spodziewać biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji oraz potwierdzoną aktywność mutagenną.^{23 24}

Toksyczność reprodukcyjna

Wpływ na płodność

Fluorouracyl może wpływać na funkcje rozrodcze i płodność zarówno u samców, jak i samic. U samców szczurów fluorouracyl powodował przejściową niepłodność, zmiany w organizacji chromosomów spermatogonii oraz hamowanie różnicowania plemników.^{25 26}

U myszy pojedyncze wstrzyknięcia dootrzewnowe i dożylne fluorouracylu w dawce 500 mg/kg mc. powodowały śmierć spermatogonii i spermatocytów, natomiast w dawce 50 mg/kg mc. powodowały uszkodzenie spermatyd.²⁷

U samic gryzoni podawanie fluorouracylu powodowało zmniejszenie wskaźnika liczby ciąż. Podawanie samicom szczurów dawki ≥ 25 mg/kg (0,33 x dawki u ludzi wynoszącej 12 mg/kg w przeliczeniu na powierzchnię ciała) co tydzień przez 3 tygodnie powodowało zmniejszenie płodności samic, utratę przedimplantacyjną i zwiększenie nieprawidłowości chromosomalnych w zarodkach.²⁸

Należy jednak podkreślić, że badania płodności z udziałem fluorouracylu podawanego ogólnie wykazały przejściową niepłodność u samców i zmniejszenie odsetka ciąż u samic gryzoni. Ze względu na bardzo ograniczone wchłanianie fluorouracylu po podaniu na skórę, jest jednak bardzo mało prawdopodobne, aby takie działanie miało istotne znaczenie u ludzi.^{29 30}

Toksyczność dla płodu i teratogenność

Fluorouracyl wykazuje działanie teratogenne i toksyczne dla płodu u różnych gatunków zwierząt. U niektórych gatunków (tj. szczury, myszy, króliki i małpy) po podaniu dawek porównywalnych (mg/kg mc.) do stosowanych u człowieka (bez poprawki na prawdopodobnie mniejsze narażenie układowe u zwierząt laboratoryjnych niż u ludzi), stwierdzono działanie teratogenne i toksyczne dla płodu.³¹

Działanie teratogenne i embriotoksyczne fluorouracylu wykazano u myszy, szczurów i chomików po podaniu dużych dawek. Do wad rozwojowych płodu należały rozszczep podniebienia, wady szkieletu oraz deformacje kończyn i ogona.^{32 33}

Efekty embriotoksyczne (mały płód, resorpcja) obserwowano także u małp, u których stosowano fluorouracyl.³⁴ U szczurów stwierdzono, że fluorouracyl przenika przez barierę łożyskową i powoduje śmiertelność płodów.^{35 36}

Chociaż nie badano potencjalnego wpływu fluorouracylu na rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy u zwierząt, fluorouracyl jest klasyfikowany jako potencjalny czynnik o działaniu teratogennym u ludzi.^{37 38}

Toksyczność skórna kwasu salicylowego

W przypadku preparatów złożonych zawierających fluorouracyl i kwas salicylowy (Actikerall, Verrucutan), istotne są również dane dotyczące drugiej substancji czynnej. Kwas salicylowy wykazuje małą toksyczność ostrą, ale może powodować odczyny skórne po podaniu miejscowym w większych stężeniach. Nie uważa się, żeby kwas salicylowy miał działanie mutagenne, genotoksyczne, rakotwórcze ani teratogenne.^{39 40}

Zestawienie przedklinicznych danych o bezpieczeństwie fluorouracylu

^{250 mg/kg dożylnie, a u szczurów wynosi 520 mg/kg mc. dożylnie. […] Po długotrwałym podawaniu, obserwowano nieprawidłowości w obrazie histologicznym szpiku kostnego, tkanki limfatycznej i tkanek błony śluzowej, jak również utratę masy ciała.”>41 42 43}