Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Filgrastym

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania filgrastymu

Filgrastym (substancja czynna preparatu Neupogen) jest rekombinowanym metionylowanym ludzkim czynnikiem pobudzającym tworzenie kolonii granulocytów, wymagającym zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze ostrzeżenia i zalecenia dla personelu medycznego dotyczące bezpiecznego stosowania tej substancji.¹

Nadwrażliwość i reakcje immunologiczne

U pacjentów leczonych filgrastymem obserwowano występowanie reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych, które mogą wystąpić zarówno podczas pierwszego, jak i kolejnych cykli terapii. W przypadku stwierdzenia klinicznie istotnej nadwrażliwości należy bezwzględnie przerwać podawanie filgrastymu. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z udokumentowaną w wywiadzie nadwrażliwością na filgrastym lub pegfilgrastym.²

Podobnie jak w przypadku innych białek stosowanych terapeutycznie, może wystąpić immunogenność. Wskaźnik powstawania przeciwciał przeciw filgrastymowi jest na ogół niski. Wykrywane są przeciwciała wiążące, jednak zazwyczaj nie obserwuje się działania neutralizującego.³

Objawy niepożądane ze strony układu oddechowego

Po podawaniu filgrastymu zgłaszano występowanie działań niepożądanych ze strony układu oddechowego, szczególnie śródmiąższowej choroby płuc. Zwiększone ryzyko wystąpienia tych powikłań dotyczy pacjentów z wcześniej obserwowanymi naciekami w płucach lub po przebytym zapaleniu płuc. Pojawienie się objawów takich jak kaszel, gorączka, duszność oraz radiologicznie widoczne nacieki w płucach, wraz z pogorszeniem czynności oddechowej, mogą być wczesnymi objawami ostrego zespołu niewydolności oddechowej (ARDS). W takich przypadkach należy przerwać podawanie filgrastymu i zastosować odpowiednie leczenie.⁴

Kłębuszkowe zapalenie nerek

U pacjentów otrzymujących filgrastym lub pegfilgrastym zgłaszano przypadki kłębuszkowego zapalenia nerek. Stan ten zwykle ustępuje po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Zaleca się regularne kontrolowanie wyników badania moczu.⁵

Zespół przesiąkania włośniczek

Po podaniu filgrastymu odnotowano występowanie zespołu przesiąkania włośniczek, który może zagrażać życiu, jeśli jego leczenie jest opóźnione. Charakteryzuje się on niedociśnieniem tętniczym, hipoalbuminemią, obrzękami i zagęszczeniem krwi. Pacjentów, u których występują te objawy, należy ściśle monitorować i zapewnić im standardowe leczenie objawowe, które może wymagać intensywnej opieki medycznej.⁶

Powiększenie i pęknięcie śledziony

U pacjentów i zdrowych dawców otrzymujących filgrastym odnotowano przypadki powiększenia śledziony (zazwyczaj bezobjawowe) oraz pęknięcia śledziony, z których niektóre były śmiertelne. Należy regularnie kontrolować wielkość śledziony (badanie fizykalne, USG). Należy rozważyć możliwość pęknięcia śledziony u pacjentów zgłaszających ból w lewej górnej części brzucha lub na szczycie barku. Zmniejszenie dawki filgrastymu może spowolnić lub zatrzymać dalsze powiększanie śledziony u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, a u około 3% pacjentów konieczne jest wykonanie splenektomii.⁷

Wzrost komórek nowotworowych

Filgrastym może stymulować wzrost komórek szpikowych in vitro, a podobny efekt obserwuje się dla niektórych komórek pozaszpikowych in vitro. Bezpieczeństwo stosowania filgrastymu u pacjentów z zespołem mielodysplastycznym lub przewlekłą białaczką szpikową nie zostało ustalone. Produkt nie jest wskazany w tych chorobach. Należy zwrócić szczególną uwagę na różnicowanie transformacji blastycznej w przebiegu przewlekłej białaczki szpikowej od ostrej białaczki szpikowej.⁸

Bezpieczeństwo i skuteczność filgrastymu u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML) nie są w pełni ustalone, dlatego stosowanie wymaga zachowania ostrożności. Również dla pacjentów w wieku poniżej 55 lat z noworozpoznaną AML i korzystnym profilem cytogenetycznym [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone.<sup data-drug="Neupogen" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu Neupogen u pacjentów z wtórną ostrą białaczką szpikową (AML, ang. acute myeloid leukemia), podawanie go wymaga zachowania ostrożności. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Neupogen u pacjentów w wieku 9

Zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa

W badaniu obserwacyjnym po wprowadzeniu produktu do obrotu wykazano związek między stosowaniem pegfilgrastymu (alternatywnego leku G-CSF) w skojarzeniu z chemioterapią i/lub radioterapią a rozwojem zespołu mielodysplastycznego (MDS) i ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów z rakiem piersi i płuc. Podobnej zależności nie zaobserwowano dla filgrastymu, jednak pacjenci z tymi nowotworami powinni być monitorowani pod kątem objawów MDS/AML.¹⁰

Małopłytkowość

U pacjentów otrzymujących filgrastym zgłaszano występowanie małopłytkowości. Liczba płytek krwi powinna być dokładnie monitorowana, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią, u których rozwinie się małopłytkowość (liczba płytek poniżej 100 x 10⁹/l), należy rozważyć czasowe przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki filgrastymu.<sup data-drug="Neupogen" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów otrzymujących Neupogen zgłaszano występowanie małopłytkowości. Należy dokładnie kontrolować liczbę płytek krwi, szczególnie podczas kilku pierwszych tygodni podawania produktu Neupogen. Należy rozważyć odstawienie na pewien czas lub zmniejszenie dawki produktu Neupogen u pacjentów z ciężką, przewlekłą neutropenią, u których występuje trombocytopenia, tj. liczba płytek 11

Leukocytoza

U mniej niż 5% pacjentów z nowotworem otrzymujących filgrastym w dawkach powyżej 3 μg (0,3 mln j.m.)/kg mc./dobę obserwowano liczbę białych krwinek wynoszącą 100 x 10⁹/l lub większą. Chociaż nie zgłoszono działań niepożądanych bezpośrednio związanych z takim stopniem leukocytozy, zaleca się regularne monitorowanie liczby białych krwinek. Jeśli po osiągnięciu oczekiwanego nadiru liczba leukocytów przekroczy 50 x 10⁹/l, należy natychmiast przerwać podawanie filgrastymu. W przypadku stosowania leku w celu mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC) podawanie należy przerwać lub zmniejszyć dawkę, gdy liczba leukocytów wzrośnie do > 70 x 10⁹/l. ^{70 × 109/l.”>12}

Zapalenie aorty

Po podaniu filgrastymu zgłaszano przypadki zapalenia aorty u zdrowych ochotników i pacjentów z nowotworami. Obserwowane objawy obejmowały: gorączkę, ból brzucha, złe samopoczucie, ból pleców i zwiększenie wartości markerów zapalenia (np. białko C-reaktywne i liczba białych krwinek). W większości przypadków zapalenie aorty diagnozowano przy pomocy tomografii komputerowej i ustępowało ono po odstawieniu filgrastymu.¹³

Specjalne środki ostrożności związane z chorobami współistniejącymi

Nosicielstwo genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i niedokrwistość sierpowatokrwinkowa

U pacjentów z nosicielstwem genu niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub z niedokrwistością sierpowatokrwinkową podczas stosowania filgrastymu zgłaszano przypadki przełomu sierpowatokrwinkowego, czasami ze skutkiem śmiertelnym. Lekarze powinni zachować szczególną ostrożność, przepisując filgrastym tym pacjentom.¹⁴

Osteoporoza

U pacjentów ze współistniejącymi chorobami kości o typie osteoporozy, otrzymujących ciągłe leczenie filgrastymem przez ponad 6 miesięcy, zalecane jest monitorowanie gęstości mineralnej kości.¹⁵

Szczególne środki ostrożności u pacjentów z nowotworami złośliwymi

Filgrastymu nie należy stosować w celu zwiększenia dawki chemioterapii cytotoksycznej powyżej ustalonych schematów dawkowania.¹⁶

Zagrożenia związane z chemioterapią w zwiększonych dawkach

Podczas stosowania chemioterapii w wysokich dawkach należy zachować szczególną ostrożność, ponieważ nie udowodniono lepszego efektu terapeutycznego takiego postępowania, a zwiększenie dawek cytostatyków może nasilić ich toksyczność dla serca, płuc, układu nerwowego i skóry. Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania poszczególnych leków cytostatycznych.¹⁷

Działanie chemioterapii na krwinki czerwone i płytki krwi

Stosowanie filgrastymu w monoterapii nie zapobiega małopłytkowości i niedokrwistości związanym z leczeniem mielosupresyjnym. Ze względu na możliwość podawania większych dawek cytostatyków, pacjent może być narażony na zwiększone ryzyko małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne monitorowanie liczby płytek krwi i wartości hematokrytu. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania pojedynczych lub kombinacji leków cytostatycznych, które mogą powodować ciężką małopłytkowość.¹⁸

Wykazano, że mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC) przy użyciu filgrastymu prowadzi do zmniejszenia nasilenia i czasu trwania małopłytkowości po chemioterapii mielosupresyjnej lub mieloablacyjnej.¹⁹

Specjalne ostrzeżenia dotyczące mobilizacji komórek progenitorowych krwi obwodowej (PBPC)

Metody mobilizacji

Nie ma prospektywnych, randomizowanych badań porównujących dwie zalecane metody mobilizacji: filgrastym w monoterapii lub w połączeniu z chemioterapią mielosupresyjną. Stopień zmienności między pacjentami oraz różnice w metodyce oznaczania komórek CD34+ powodują, że bezpośrednie porównanie między badaniami jest trudne. Wybór metody mobilizacji powinien uwzględniać cele terapeutyczne dla konkretnego pacjenta.²⁰

Wpływ wcześniejszej terapii lekami cytotoksycznymi

Pacjenci, którzy przeszli intensywne leczenie mielosupresyjne, mogą nie wykazywać dostatecznej mobilizacji PBPC, umożliwiającej uzyskanie zalecanej minimalnej liczby komórek (≥ 2,0 × 10⁶ komórek CD34+/kg) lub przyspieszenia regeneracji płytek krwi w tym samym stopniu co u pacjentów poddanych mniej intensywnemu leczeniu.²¹

Niektóre leki cytotoksyczne wykazują szczególne działanie toksyczne na hematopoetyczne komórki progenitorowe, co może negatywnie wpływać na mobilizację tych komórek. Leki takie jak melfalan, karmustyna (BCNU) i karboplatyna, podawane przez dłuższy czas przed próbą mobilizacji, mogą zmniejszyć liczbę komórek progenitorowych. Wykazano jednak, że podawanie melfalanu, karboplatyny lub karmustyny razem z filgrastymem jest skuteczne w mobilizacji komórek progenitorowych.²²

Gdy rozważane jest przeszczepienie komórek progenitorowych krwi obwodowej, zaleca się zaplanowanie procedury mobilizacji komórek we wczesnym etapie leczenia. U takich pacjentów należy zwrócić szczególną uwagę na liczbę mobilizowanych komórek progenitorowych przed zastosowaniem chemioterapii wysokodawkowej. Jeśli liczba komórek jest nieodpowiednia według powyższych kryteriów, należy rozważyć alternatywne metody leczenia, niewymagające wsparcia komórkami progenitorowymi.²³

Ocena liczby komórek progenitorowych

Podczas oceny liczby pobranych komórek progenitorowych u pacjentów otrzymujących filgrastym należy zwrócić szczególną uwagę na metodę oceny ilościowej. Wyniki oznaczania liczby komórek CD34+ przy użyciu cytometrii przepływowej różnią się w zależności od zastosowanej metodologii, dlatego zalecenia oparte na badaniach przeprowadzonych w innych laboratoriach należy interpretować ostrożnie.²⁴

Analiza statystyczna zależności między liczbą przeszczepionych komórek CD34+ a szybkością regeneracji płytek po chemioterapii wysokodawkowej wskazuje na złożony, ale ciągły związek między tymi parametrami.²⁵

Zalecenie zebrania minimalnej liczby ≥ 2,0 × 10⁶ komórek CD34+/kg masy ciała opiera się na opublikowanych danych dotyczących odpowiedniej rekonstytucji hematologicznej. Większa liczba komórek wydaje się korelować z szybszą regeneracją, a mniejsza – z wolniejszą.²⁶

Specjalne ostrzeżenia dla zdrowych dawców poddawanych mobilizacji PBPC

Mobilizacja PBPC nie przynosi bezpośrednich korzyści klinicznych zdrowym dawcom i powinna być rozważana wyłącznie w celu allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych.²⁷

Mobilizacja PBPC powinna być rozważana tylko u dawców, którzy spełniają standardowe kryteria kliniczne i laboratoryjne kwalifikacji do oddania komórek macierzystych, ze szczególnym uwzględnieniem parametrów hematologicznych i obecności chorób zakaźnych.²⁸

Bezpieczeństwo i skuteczność filgrastymu u zdrowych dawców w wieku poniżej 16 lat i powyżej 60 lat nie zostały ocenione.<sup data-drug="Neupogen" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności produktu Neupogen u zdrowych dawców w wieku 60 lat.”>29

U około 35% badanych po podaniu filgrastymu i przeprowadzeniu leukaferezy obserwowano przejściową małopłytkowość (liczba płytek krwi < 100 × 10⁹/l). Wśród nich zgłoszono dwa przypadki, w których liczba płytek krwi wynosiła < 50 × 10⁹/l, co przypisywano procedurze leukaferezy.<sup data-drug="Neupogen" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U około 35% badanych po podaniu filgrastymu i przeprowadzeniu leukaferezy obserwowano przemijającą trombocytopenię (płytki < 100 × 109/l). Wśród tych pacjentów, w dwóch przypadkach liczba płytek krwi wynosiła 30

Jeśli konieczne jest wykonanie więcej niż jednej leukaferezy, szczególną uwagę należy zwrócić na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 10⁹/l przed zabiegiem; zazwyczaj nie należy przeprowadzać aferezy, jeśli liczba płytek jest < 75 × 10⁹/l.<sup data-drug="Neupogen" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Jeśli wymagane jest wykonanie więcej niż jednej leukaferezy, należy zwrócić szczególną uwagę na dawców z liczbą płytek krwi < 100 × 109/l przed leukaferezą; na ogół nie powinno się wykonywać aferezy, jeśli liczba płytek krwi 31

Nie należy wykonywać leukaferezy u dawców otrzymujących leki przeciwzakrzepowe lub z rozpoznanymi zaburzeniami hemostazy.³²

Dawców otrzymujących filgrastym w celu mobilizacji PBPC należy monitorować do czasu normalizacji parametrów hematologicznych.³³

Specjalne ostrzeżenia u biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych filgrastymem

Aktualne dane wskazują, że interakcje immunologiczne pomiędzy allogenicznym przeszczepem PBPC a biorcą mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) w porównaniu z przeszczepieniem szpiku kostnego.³⁴

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią (SCN)

Filgrastymu nie należy stosować u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią, u których rozwija się białaczka lub wykazują oni cechy ewolucji w kierunku białaczki.³⁵

Zmiany w morfologii krwi

U pacjentów leczonych filgrastymem mogą wystąpić inne zmiany w morfologii krwi, w tym niedokrwistość i przejściowe zwiększenie liczby komórek progenitorowych szpiku, co wymaga dokładnego monitorowania parametrów hematologicznych.³⁶

Przemiana w białaczkę lub zespół mielodysplastyczny

Należy zachować szczególną ostrożność przy rozpoznawaniu ciężkich przewlekłych neutropenii, aby odróżnić je od innych zaburzeń hematologicznych, takich jak niedokrwistość aplastyczna, mielodysplazja i białaczka szpikowa. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać pełne badanie morfologii krwi obwodowej z różnicowaniem i oceną liczby płytek oraz ocenę szpiku kostnego i kariotypu.³⁷

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią leczonych filgrastymem u około 3% pacjentów rozwinęły się zespoły mielodysplastyczne (MDS) lub białaczka. Obserwacja ta dotyczyła tylko pacjentów z wrodzoną neutropenią. MDS i białaczki są naturalnymi powikłaniami choroby podstawowej, a ich związek z leczeniem filgrastymem pozostaje niepewny. U około 12% pacjentów z prawidłowym obrazem cytogenetycznym w początkowej ocenie później w trakcie rutynowych badań kontrolnych wykazano nieprawidłowości cytogenetyczne, w tym monosomię 7. chromosomu.³⁸

Jeżeli u pacjenta z ciężką przewlekłą neutropenią wystąpią nieprawidłowości cytogenetyczne, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z kontynuowaniem leczenia filgrastymem. W przypadku rozwoju MDS lub białaczki należy przerwać leczenie filgrastymem. Obecnie nie wiadomo, czy długotrwałe leczenie pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią predysponuje ich do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych, MDS lub transformacji białaczkowej. Zaleca się regularne (mniej więcej co 12 miesięcy) wykonywanie morfologicznych i cytogenetycznych badań szpiku kostnego u tych pacjentów.³⁹

Inne specjalne ostrzeżenia

Należy wykluczyć przypadki przejściowej neutropenii, takie jak neutropenia wywołana zakażeniami wirusowymi.⁴⁰

U niewielkiej liczby pacjentów leczonych filgrastymem obserwowano często krwiomocz i białkomocz. Konieczne jest regularne wykonywanie badania ogólnego moczu w celu monitorowania tych powikłań.⁴¹

Bezpieczeństwo i skuteczność filgrastymu u noworodków i pacjentów z neutropenią autoimmunologiczną nie zostały ustalone.⁴²

Specjalne ostrzeżenia dotyczące pacjentów z zakażeniem HIV

Monitorowanie morfologii krwi

Podczas leczenia filgrastymem należy ściśle monitorować bezwzględną liczbę neutrofilów (ANC), szczególnie w pierwszych tygodniach terapii. U niektórych pacjentów odpowiedź na leczenie może być bardzo szybka, z istotnym wzrostem liczby neutrofilów po podaniu początkowej dawki filgrastymu. Zaleca się codzienne oznaczanie ANC przez pierwsze 2-3 dni leczenia, następnie co najmniej dwa razy w tygodniu przez pierwsze dwa tygodnie, a później raz na tydzień lub co drugi tydzień w fazie leczenia podtrzymującego. Podczas stosowania filgrastymu w dawce 300 mikrogramów (30 mln j.m.)/dobę w schemacie przerywanym mogą wystąpić znaczne wahania ANC. Aby określić rzeczywisty nadir ANC u danego pacjenta, zaleca się pobieranie próbek krwi do badania bezpośrednio przed planowanym podaniem kolejnej dawki filgrastymu.⁴³

Ryzyko związane ze stosowaniem leków mielosupresyjnych w większych dawkach

Leczenie filgrastymem samo w sobie nie wyklucza wystąpienia trombocytopenii i niedokrwistości spowodowanych stosowaniem leków mielosupresyjnych. Ze względu na możliwość otrzymywania większych dawek lub większej liczby tych leków podczas leczenia filgrastymem, pacjent może być narażony na zwiększone ryzyko rozwoju małopłytkowości i niedokrwistości. Zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi.⁴⁴

Zakażenia i zmiany nowotworowe powodujące supresję szpiku kostnego

Neutropenia może być spowodowana naciekaniem szpiku kostnego przez drobnoustroje oportunistyczne, takie jak kompleks Mycobacterium avium, lub nowotworami, takimi jak chłoniak. U pacjentów ze stwierdzonymi zakażeniami lub nowotworami naciekającymi szpik kostny, oprócz podawania filgrastymu w leczeniu neutropenii, należy rozważyć odpowiednią terapię choroby podstawowej. Nie ustalono jednoznacznie wpływu filgrastymu na neutropenię spowodowaną przez naciekanie szpiku w przebiegu zakażenia lub nowotworu.⁴⁵

Sorbitol jako substancja pomocnicza

Neupogen zawiera sorbitol (E420). Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne.⁴⁶

Dziedziczna nietolerancja fruktozy może nie być jeszcze zdiagnozowana u niemowląt i małych dzieci (w wieku poniżej 2 lat). Produkty lecznicze zawierające sorbitol/fruktozę podawane dożylnie mogą zagrażać życiu takich dzieci i są przeciwwskazane w tej grupie wiekowej, chyba że istnieją bezwzględne wskazania kliniczne i brak jest alternatywnych produktów leczniczych.⁴⁷

Przed zastosowaniem produktu zawierającego filgrastym i sorbitol u pacjentów z objawami dziedzicznej nietolerancji fruktozy należy przeprowadzić szczegółowy wywiad dotyczący historii nietolerancji.⁴⁸

Identyfikowalność produktu

W celu poprawy identyfikowalności czynników wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF), należy wyraźnie odnotować nazwę handlową podawanego produktu w dokumentacji pacjenta.⁴⁹