Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Filgrastym

Przedkliniczne badania toksyczności filgrastymu, obejmujące wielokrotne podawanie do 1 roku, wykazały charakterystyczne dla mechanizmu działania leku efekty farmakologiczne, takie jak leukocytoza, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku, tworzenie ziarnistości pozaszpikowej oraz powiększenie śledziony, które były całkowicie odwracalne po zaprzestaniu terapii. W modelach zwierzęcych, zwłaszcza u królików, dawki 80 µg/kg mc./dobę podawane w okresie organogenezy indukowały toksyczność dla samicy, zwiększoną częstość poronień, zmniejszenie wielkości miotu i masy płodu, a dawka 100 µg/kg mc./dobę powodowała wady rozwojowe płodu, co odpowiada narażeniu 50-90-krotnie wyższemu niż dawka kliniczna 5 µg/kg mc./dobę. Poziom NOAEL dla toksyczności zarodka i płodu ustalono na 10 µg/kg mc./dobę, co odpowiada 3-5-krotnemu narażeniu klinicznemu. U ciężarnych szczurów nie zaobserwowano toksyczności nawet przy dawkach do 575 µg/kg mc./dobę, jednak u potomstwa podawanego filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji stwierdzono opóźnienia w różnicowaniu cech zewnętrznych i wzroście przy dawkach ≥ 20 µg/kg mc./dobę oraz nieznaczne zmniejszenie wskaźnika przeżywalności przy 100 µg/kg mc./dobę.

  1. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania filgrastymu
    1. Toksyczność po wielokrotnym podaniu
    2. Wpływ na rozwój przedurodzeniowy
    3. Wpływ na płodność
    4. Zestawienie danych toksykologicznych dla filgrastymu w badaniach przedklinicznych
    5. Kolejne rozdziały

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania filgrastymu

Bezpieczeństwo stosowania filgrastymu zostało szczegółowo zbadane w licznych badaniach przedklinicznych, które pozwoliły na ocenę różnych aspektów jego działania oraz potencjalnej toksyczności. Badania te obejmowały analizę toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływ na rozwój przedurodzeniowy oraz ocenę wpływu na płodność.1

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Przeprowadzone badania toksyczności filgrastymu z wielokrotnym podawaniem, trwające do 1 roku, wykazały, że substancja ta powoduje oczekiwane efekty farmakologiczne, które są związane z jej mechanizmem działania. Wśród tych efektów zaobserwowano:2

  • Zwiększenie liczby krwinek białych
  • Rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego
  • Tworzenie się ziarnistości pozaszpikowej
  • Powiększenie śledziony

3

Co istotne z punktu widzenia klinicznego, wszystkie zaobserwowane zmiany miały charakter odwracalny po przerwaniu stosowania filgrastymu, co świadczy o braku długotrwałych niekorzystnych skutków po zakończeniu terapii.4

Wpływ na rozwój przedurodzeniowy

Wpływ filgrastymu na rozwój przedurodzeniowy badano na modelach zwierzęcych, głównie u szczurów i królików. W badaniach tych oceniano potencjalną toksyczność dla samicy oraz zarodka/płodu.5

Badania na królikach

W badaniach na królikach, którym podawano filgrastym dożylnie w dawce 80 mikrogramów/kg mc. na dobę w okresie organogenezy, zaobserwowano:6

  • Działanie toksyczne na samicę
  • Zwiększoną częstość samoistnych poronień
  • Zwiększoną częstość poronień po implantacji
  • Zmniejszenie średniej wielkości miotu
  • Zmniejszenie masy płodu

7

Na podstawie danych pochodzących z badań innego produktu zawierającego filgrastym, podobnego do preparatu Neupogen, zaobserwowano porównywalne wyniki. Dodatkowo przy dawce 100 mikrogramów/kg mc. na dobę odnotowano wady rozwojowe płodu. Dawka ta wywoływała działanie toksyczne na samicę i odpowiadała narażeniu ogólnoustrojowemu około 50-90 razy większemu niż narażenie obserwowane u pacjentów leczonych dawką kliniczną 5 mikrogramów/kg mc. na dobę.8

W badaniach tych ustalono poziom dawki, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL – no observed adverse effect level) w odniesieniu do toksyczności dla zarodka i płodu, który wyniósł 10 mikrogramów/kg mc. na dobę. Ta wartość NOAEL odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu około 3-5 razy większemu niż narażenie obserwowane u pacjentów leczonych dawką kliniczną.9

Badania na szczurach

W przeciwieństwie do badań na królikach, u ciężarnych szczurów nie zaobserwowano działania toksycznego ani na samicę, ani na płód, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek filgrastymu sięgających 575 mikrogramów/kg mc. na dobę.10

Jednakże u potomstwa szczurów, któremu podawano filgrastym w okresie okołoporodowym i laktacji, zaobserwowano następujące efekty:11

  • Opóźnienie w różnicowaniu cech zewnętrznych przy dawkach ≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę
  • Opóźnienie wzrostu przy dawkach ≥ 20 mikrogramów/kg mc. na dobę
  • Nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności przy dawce 100 mikrogramów/kg mc. na dobę

12

Wpływ na płodność

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały wpływu filgrastymu na płodność samców i samic szczurów. Jest to istotna informacja z punktu widzenia klinicznego, szczególnie dla pacjentów w wieku rozrodczym, którzy mogą wymagać leczenia filgrastymem.13

Zestawienie danych toksykologicznych dla filgrastymu w badaniach przedklinicznych

Model zwierzęcy Dawka filgrastymu Okres podawania Obserwowane efekty
Wielokrotne podanie (różne modele) Różne dawki Do 1 roku Zwiększenie liczby krwinek białych, rozrost elementów krwiotwórczych szpiku kostnego, tworzenie ziarnistości pozaszpikowej, powiększenie śledziony – wszystkie odwracalne
Króliki ciężarne 80 µg/kg mc./dobę Okres organogenezy Toksyczność dla samicy, zwiększona częstość poronień, zmniejszenie wielkości miotu i masy płodu
Króliki ciężarne 100 µg/kg mc./dobę Okres organogenezy Wady rozwojowe płodu, toksyczność dla samicy (50-90 krotne narażenie w porównaniu do dawki klinicznej)
Króliki ciężarne 10 µg/kg mc./dobę Okres organogenezy NOAEL dla toksyczności zarodka i płodu (3-5 krotne narażenie w porównaniu do dawki klinicznej)
Szczury ciężarne Do 575 µg/kg mc./dobę Okres ciąży Brak toksyczności dla samicy i płodu
Potomstwo szczurów ≥ 20 µg/kg mc./dobę Okres okołoporodowy i laktacja Opóźnienie różnicowania cech zewnętrznych, opóźnienie wzrostu
Potomstwo szczurów 100 µg/kg mc./dobę Okres okołoporodowy i laktacja Nieznacznie zmniejszony wskaźnik przeżywalności
Szczury (samce i samice) Różne dawki – Brak wpływu na płodność

Powyższe dane przedkliniczne dostarczają ważnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania filgrastymu, zawartego w produktach leczniczych Neupogen. Szczególnie istotny jest fakt, że większość obserwowanych efektów biologicznych wynika z podstawowego mechanizmu działania tej substancji i ma charakter odwracalny. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne ryzyko toksyczności rozwojowej przy stosowaniu wysokich dawek u ciężarnych, zwłaszcza w świetle różnic międzygatunkowych w odpowiedzi na filgrastym między królikami a szczurami.14

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 09.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl