Właściwości farmakodynamiczne
Filgrastym

Podstawowe właściwości farmakodynamiczne filgrastymu

Filgrastym, stanowiący substancję czynną preparatu Neupogen, jest rekombinowanym metionylowanym ludzkim czynnikiem pobudzającym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF). Pod względem farmakoterapeutycznym należy do grupy czynników stymulujących tworzenie kolonii (kod ATC: L03AA02). Jako glikoproteina, G-CSF odgrywa kluczową rolę w regulacji wytwarzania i uwalniania dojrzałych granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego do krwi obwodowej.¹

Filgrastym jest wytwarzany za pomocą technologii rekombinowanego DNA przez szczep bakterii E. coli (K12), co pozwala na uzyskanie produktu o ściśle określonych parametrach jakościowych. W produktach Neupogen występuje w różnych stężeniach: 300 mikrogramów/ml (30 mln j.m./ml), 600 mikrogramów/ml (30 mln j.m./0,5 ml) oraz 960 mikrogramów/ml (48 mln j.m./0,5 ml).²

Wpływ na parametry hematologiczne

Neutrofile i inne komórki krwi

Podanie filgrastymu (r-metHuG-CSF) powoduje znaczne zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania. Obserwuje się również, choć w mniejszym stopniu, zwiększenie liczby monocytów.³

U pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią filgrastym może indukować także zwiększenie liczby krążących granulocytów kwasochłonnych i zasadochłonnych w porównaniu z wartościami początkowymi. Warto zauważyć, że niektórzy z tych chorych mogą mieć objawy eozynofilii lub bazofilii już przed rozpoczęciem terapii.⁴

Zależność efektu od dawki

Zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych indukowane przez filgrastym wykazuje wyraźną zależność od wielkości zastosowanej dawki w zakresie zalecanych dawek. Badania dotyczące właściwości chemotaktycznych i czynności fagocytarnej granulocytów obojętnochłonnych potwierdziły, że komórki te, wytwarzane w odpowiedzi na filgrastym, wykazują prawidłową lub nawet zwiększoną aktywność funkcjonalną.⁵

Kinetyka działania

Po zakończeniu stosowania filgrastymu obserwuje się charakterystyczny spadek liczby krążących granulocytów obojętnochłonnych. W ciągu pierwszych 1-2 dni liczba ta zmniejsza się o 50%, a następnie powraca do wartości prawidłowych w okresie od 1 do 7 dni. Taka kinetyka pozwala na precyzyjne planowanie terapii w różnych wskazaniach klinicznych.⁶

Efekty kliniczne w różnych wskazaniach

Redukcja neutropenii polekowej

U pacjentów otrzymujących chemioterapię cytotoksyczną zastosowanie filgrastymu prowadzi do znaczącego zmniejszenia częstości występowania, stopnia nasilenia oraz czasu trwania neutropenii i gorączki neutropenicznej. Terapia filgrastymem wyraźnie skraca czas trwania gorączki neutropenicznej, zmniejsza potrzebę stosowania antybiotyków oraz skraca okres hospitalizacji po chemioterapii indukcyjnej w ostrej białaczce szpikowej oraz po chemioterapii mieloablacyjnej przed przeszczepieniem szpiku kostnego.⁷

Należy jednak podkreślić, że w żadnym z tych wskazań nie wykazano zmniejszenia częstości występowania gorączki i udokumentowanych zakażeń. Co istotne, czas trwania gorączki nie uległ skróceniu u chorych poddawanych chemioterapii mieloablacyjnej przed przeszczepieniem szpiku kostnego.⁸

Mobilizacja komórek progenitorowych krwi obwodowej

Filgrastym, stosowany zarówno w monoterapii jak i po chemioterapii, wykazuje zdolność do mobilizacji hematopoetycznych komórek progenitorowych do krwi obwodowej (PBPC). Te autologiczne komórki PBPC można następnie gromadzić w celu ich późniejszego przeszczepienia po chemioterapii cytotoksycznej w wysokich dawkach – jako alternatywę dla przeszczepienia szpiku kostnego lub jako leczenie uzupełniające.⁹

Przeszczepienie komórek PBPC przynosi wymierne korzyści kliniczne – przyspiesza regenerację hematopoezy, skraca okres zagrożenia powikłaniami krwotocznymi oraz zmniejsza konieczność przetaczania płytek krwi.¹⁰

Przeszczepienia allogeniczne

U biorców allogenicznych PBPC mobilizowanych produktem Neupogen obserwuje się znacząco szybszą regenerację hematologiczną w porównaniu z biorcami allogenicznego szpiku kostnego. Prowadzi to do istotnego skrócenia czasu niewspomaganej regeneracji płytek krwi.¹¹

Ważne jest też, że u zdrowych dawców dawka 10 mikrogramów/kg mc. na dobę podawana podskórnie przez 4-5 kolejnych dni umożliwia u większości z nich zebranie w trakcie dwóch zabiegów aferezy ≥ 4 × 10⁶ komórek CD34+/kg mc. biorcy.¹²

Bezpieczeństwo w kontekście choroby GvHD

Badania dotyczące wpływu podawania G-CSF po przeszczepieniu allogenicznego szpiku kostnego na ryzyko wystąpienia powikłań dostarczyły różnych wyników. Retrospektywne badanie europejskie sugerowało zwiększenie ryzyka wystąpienia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), śmiertelności związanej z leczeniem oraz śmiertelności ogólnej po podaniu G-CSF u pacjentów z ostrymi białaczkami.¹³

Z kolei w innym retrospektywnym, międzynarodowym badaniu u pacjentów z ostrymi i przewlekłymi białaczkami szpikowymi nie zaobserwowano wpływu na ryzyko wystąpienia tych powikłań.¹⁴

Najważniejszym źródłem danych na ten temat jest metaanaliza, która objęła wyniki z 9 randomizowanych badań prospektywnych, 8 badań retrospektywnych oraz 1 badania kliniczno-kontrolnego. Nie wykazała ona wpływu filgrastymu na ryzyko wystąpienia ostrej choroby GvHD, przewlekłej choroby GvHD lub wczesnej śmiertelności związanej z leczeniem.¹⁵

Zestawienie badań dotyczących ryzyka GvHD

¹⁶

Efekty w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z ciężką przewlekłą neutropenią

Zastosowanie filgrastymu u pacjentów z ciężką przewlekłą neutropenią (obejmującą ciężką wrodzoną, cykliczną i idiopatyczną neutropenię) prowadzi do trwałego wzrostu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych we krwi obwodowej. Skutkuje to zmniejszeniem częstości występowania zakażeń i związanych z nimi powikłań, co stanowi istotny element poprawy jakości życia tych pacjentów.¹⁷

Terapię filgrastymem można stosować zarówno u dzieci, jak i u dorosłych cierpiących na te rzadkie schorzenia, uzyskując porównywalne efekty kliniczne.¹⁸

Pacjenci zakażeni HIV

Stosowanie filgrastymu u pacjentów zakażonych HIV umożliwia utrzymanie prawidłowej liczby neutrofilów, co ma kluczowe znaczenie dla przeprowadzenia pełnego leczenia przeciwwirusowego i/lub mielosupresyjnego zgodnego z przyjętym schematem terapeutycznym. Jest to istotne, ponieważ neutropenia często ogranicza możliwości leczenia tych pacjentów.¹⁹

Co istotne, dotychczasowe badania nie dostarczyły dowodów na to, aby u pacjentów zakażonych HIV otrzymujących filgrastym dochodziło do zwiększonej replikacji wirusa, co mogłoby stanowić potencjalne zagrożenie dla tej grupy chorych.²⁰

Dodatkowe działania biologiczne

Podobnie jak inne hematopoetyczne czynniki wzrostu, G-CSF wykazuje in vitro działanie stymulujące na ludzkie komórki endotelialne. Ten mechanizm może mieć znaczenie dla pełnego zrozumienia spektrum działań biologicznych filgrastymu w organizmie człowieka oraz potencjalnych dodatkowych zastosowań klinicznych.²¹