Właściwości farmakokinetyczne
Esomeprazol

Właściwości farmakokinetyczne esomeprazolu

Esomeprazol to izomer omeprazolu, który charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis dotyczący dystrybucji, metabolizmu, eliminacji oraz innych istotnych aspektów farmakokinetycznych tej substancji, uwzględniając dostępne dane z badań klinicznych.¹

Dystrybucja esomeprazolu w organizmie

Esomeprazol charakteryzuje się stosunkowo niewielką objętością dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Substancja wykazuje silne powinowactwo do białek osocza, wiążąc się z nimi w 97%.²

Metabolizm esomeprazolu

Esomeprazol podlega kompleksowym procesom metabolicznym, które przebiegają głównie w wątrobie. Substancja jest całkowicie metabolizowana przy udziale układu cytochromu P450 (CYP). Główną rolę w metabolizmie esomeprazolu odgrywa polimorficzny izoenzym CYP2C19, który katalizuje reakcje hydroksylacji i demetylacji cząsteczki.³

Pozostała część esomeprazolu metabolizowana jest przy udziale izoenzymu CYP3A4, którego aktywność prowadzi do powstania sulfonowej pochodnej esomeprazolu. Ten metabolit stanowi główny związek pochodny wykrywany w osoczu pacjentów.⁴

Eliminacja esomeprazolu

Całkowity klirens osoczowy esomeprazolu zależy od schematu dawkowania i wynosi około 17 l/godz. po jednorazowym podaniu oraz około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu leku. Okres półtrwania esomeprazolu w osoczu po wielokrotnym podaniu raz na dobę wynosi około 1,3 godziny.⁵

Przy schemacie dawkowania raz na dobę, esomeprazol jest całkowicie eliminowany z osocza pomiędzy kolejnymi dawkami, bez tendencji do kumulacji. Prawie 80% dawki esomeprazolu podanego doustnie wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, a pozostała część z kałem. W moczu wykrywa się mniej niż 1% leku w postaci niezmienionej.⁶

Należy podkreślić, że główne metabolity esomeprazolu nie wykazują aktywności farmakologicznej i nie wywierają wpływu na wydzielanie kwasu solnego w żołądku.⁷

Liniowość/nieliniowość farmakokinetyki

Ekspozycja na esomeprazol wykazuje charakterystyczną nieliniowość farmakokinetyczną. Całkowita ekspozycja na lek (AUC) zwiększa się po podaniu wielokrotnym w sposób nieliniowy, zależny od dawki. Ta zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszonego efektu pierwszego przejścia oraz zmniejszenia klirensu układowego, co jest prawdopodobnie spowodowane hamowaniem aktywności enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego sulfonowany metabolit.⁸

Porównując różne drogi podania, po podaniu wielokrotnym dawek dobowych 40 mg we wstrzyknięciach dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu wynosi około 13,6 μmol/l. Natomiast po podaniu podobnych dawek doustnie średnie maksymalne stężenie w osoczu osiąga wartość 4,6 μmol/l. Po podaniu dożylnym stwierdzono mniejsze (o około 30%) zwiększenie ekspozycji w porównaniu z podaniem doustnym.⁹

W przypadku dożylnego podania esomeprazolu w postaci 30-minutowego wlewu (40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie ciągłej infuzji (4 mg/godz. i 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny, obserwuje się zwiększenie całkowitej ekspozycji zależne liniowo od dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby wolno metabolizujące

Około 2,9 ± 1,5% populacji zalicza się do tzw. osób wolno metabolizujących. Jest to związane z brakiem czynnej postaci izoenzymu CYP2C19. U tych pacjentów metabolizm esomeprazolu przebiega prawdopodobnie głównie z udziałem izoenzymu CYP3A4.¹¹

Po podaniu wielokrotnym esomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę doustnie u pacjentów wolno metabolizujących, średnia całkowita ekspozycja na lek była o około 100% większa niż u pacjentów z czynną postacią izoenzymu CYP2C19 (tzw. szybko metabolizujących). U pacjentów wolno metabolizujących średnie maksymalne stężenie leku w surowicy było większe o około 60%.¹²

Podobne różnice obserwowano po dożylnym podaniu esomeprazolu. Pomimo zaobserwowanych różnic, nie mają one wpływu na zalecane dawkowanie esomeprazolu.¹³

Płeć

Zaobserwowano, że po podaniu doustnym pojedynczej dawki 40 mg esomeprazolu, średnia całkowita ekspozycja na lek jest o około 30% większa u kobiet niż u mężczyzn. Takiej różnicy międzypłciowej nie obserwowano po wielokrotnym podaniu leku raz na dobę.¹⁴

Podobne różnice były obserwowane po dożylnym podaniu esomeprazolu. Podobnie jak w przypadku różnic u osób wolno metabolizujących, zaobserwowane różnice związane z płcią nie mają wpływu na dawkowanie esomeprazolu.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby metabolizm esomeprazolu może być spowolniony. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tempo metabolizmu jest znacząco zmniejszone, co powoduje podwojenie całkowitej ekspozycji na esomeprazol.¹⁶

W związku z tym u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i chorobą refluksową przełyku nie należy stosować dawki maksymalnej większej niż 20 mg. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i krwawieniem z wrzodu, po podaniu 80 mg esomeprazolu w szybkim wlewie, wystarczające może być stosowanie maksymalnie dawki 4 mg/godzinę produktu podawanego we wlewie ciągłym trwającym 71,5 godziny.¹⁷

Podczas podawania leku raz na dobę nie obserwowano kumulacji esomeprazolu lub jego głównych metabolitów.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie prowadzono badań oceniających stosowanie esomeprazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na to, że w mechanizmie eliminacji nerkowej wydalane są metabolity esomeprazolu, ale nie sam esomeprazol, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie należy spodziewać się istotnych zmian w metabolizmie esomeprazolu.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (w wieku 71-80 lat) metabolizm esomeprazolu nie ulega istotnym zmianom.²⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

W randomizowanym, otwartym, międzynarodowym badaniu klinicznym z zastosowaniem dawek wielokrotnych, esomeprazol był podawany przez 4 doby, raz na dobę w postaci wstrzyknięcia trwającego 3 minuty. Do badania włączono ogółem 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 pacjentów (w tym 7 dzieci z grupy wiekowej od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i została u nich dokonana ocena farmakokinetyki esomeprazolu.²¹

Ekspozycja ogólnoustrojowa u dzieci i młodzieży

Poniższa tabela przedstawia ekspozycję ogólnoustrojową na esomeprazol podany dożylnie w postaci 3-minutowego wstrzyknięcia u dzieci i młodzieży oraz u zdrowych osób dorosłych. Dane przedstawiono jako średnie geometryczne wraz z zakresem wartości:

²²

* Pacjent z grupy wiekowej od 0 do 1 miesiąca został zdefiniowany jako pacjent po korekcie wieku ≥ ukończone 32 tygodnie i < 44 ukończonych tygodni, gdzie skorygowany wiek jest sumą wieku ciążowego oraz czasu od porodu w ukończonych tygodniach. Pacjent z grupy wiekowej od 1 do 11 miesięcy jest w wieku skorygowanym ≥ 44 ukończone tygodnie.²³

** Dwóch pacjentów wyłączono z analizy; jeden pacjent był najprawdopodobniej osobą wolno metabolizującą, a drugi był jednocześnie leczony inhibitorem izoenzymu CYP3A4.²⁴

Wpływ czasu wlewu na ekspozycję

Analizy oparte na modelach farmakokinetycznych wskazują, że stężenie maksymalne esomeprazolu (Css,max) po podaniu dożylnym we wlewie 10-minutowym, 20-minutowym oraz 30-minutowym ulegnie zmniejszeniu przeciętnie odpowiednio o 37% do 49%, 54% do 66% oraz 61% do 72% we wszystkich przedziałach wiekowych i grupach dawkowych, w porównaniu z podaniem drogą dożylnego wstrzyknięcia trwającego 3 minuty.²⁵