Właściwości farmakokinetyczne
Eksemestan

Właściwości farmakokinetyczne eksemestanu

Eksemestan jest substancją czynną wykorzystywaną w leczeniu raka piersi. Poniższy artykuł przedstawia szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tej substancji, opierając się na danych pochodzących z charakterystyk produktów leczniczych zawierających eksemestan w dawce 25 mg.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym eksemestan charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego, przy czym wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi nie została dokładnie określona, jednak najprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że u szczurów i psów bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%.²³

Eksemestan podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Istotnym aspektem farmakokinetyki eksemestanu jest wpływ pokarmu na jego wchłanianie – podanie leku wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%.⁴⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, jest bardzo duża i wynosi około 20 000 l. Kinetyka dystrybucji ma przebieg liniowy, a okres półtrwania wynosi 24 godziny.⁶⁷

Eksemestan wykazuje silne wiązanie z białkami osocza – wiąże się z nimi w 90%, przy czym stopień wiązania jest niezależny od stężenia substancji. Charakterystyczną cechą eksemestanu i jego metabolitów jest to, że nie wiążą się one z czerwonymi krwinkami.⁸⁹

Po wielokrotnym podaniu eksemestan nie kumuluje się w organizmie w sposób niekontrolowany ani nieoczekiwany, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa terapii.¹⁰¹¹

Metabolizm

Eksemestan podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Metabolizm tej substancji zachodzi poprzez dwa główne szlaki biochemiczne:¹²

• Utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4
• Redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę

¹³

Po tych przemianach następuje proces sprzęgania metabolitów. Istotnym aspektem jest to, że powstałe metabolity eksemestanu są nieaktywne lub charakteryzują się słabszą zdolnością do hamowania działania aromatazy niż związek macierzysty.¹⁴¹⁵

Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym jest wysoki i wynosi około 500 l/h.¹⁶¹⁷

Eliminacja

Eksemestan jest eliminowany z organizmu poprzez wydalanie z moczem i kałem. Charakterystyczną cechą jest to, że tylko 1% podanej dawki leku jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.¹⁸¹⁹

W badaniach z użyciem eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14C wykazano, że w ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości znakowanej substancji (po około 40%) zostały usunięte z organizmu zarówno z moczem, jak i kałem.²⁰²¹

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę

Wiek

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na eksemestan a wiekiem pacjentek. Oznacza to, że dawkowanie eksemestanu nie wymaga modyfikacji w zależności od wieku pacjentki.²²²³

Niewydolność nerek

U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie eksemestanu było około 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Pomimo zwiększonej ekspozycji na substancję czynną, biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu, nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek.<sup data-drug="Astexana" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 24²⁵

Niewydolność wątroby

U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowa ekspozycja na eksemestan jest 2-3 razy większa niż u zdrowych ochotniczek. Podobnie jak w przypadku niewydolności nerek, mimo zwiększonej ekspozycji, profil bezpieczeństwa eksemestanu pozwala na stosowanie bez konieczności dostosowania dawkowania u tych pacjentek.²⁶²⁷

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych eksemestanu