Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Eksemestan

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania eksemestanu

Eksemestan jest substancją aktywną, której bezpieczeństwo przedkliniczne zostało szeroko zbadane przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Dostępne dane przedkliniczne obejmują badania toksykologiczne, badania mutagenności, ocenę wpływu na reprodukcję oraz badania rakotwórczości, które dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji u ludzi.¹

Badania toksykologiczne

Wielokrotne podawanie eksemestanu szczurom i psom w badaniach toksykologicznych ujawniło działania niepożądane przypisywane głównie farmakologicznemu działaniu substancji. Działania te dotyczyły przede wszystkim wpływu na narządy rozrodcze oraz narządy dodatkowe.^{2 3}

W trakcie badań zaobserwowano również inne działania toksyczne, takie jak wpływ na:

• wątrobę
• nerki
• ośrodkowy układ nerwowy

⁴

Istotny jest fakt, że działania toksyczne eksemestanu na wymienione narządy obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje stosowane u ludzi. Wskazuje to na niewielkie znaczenie kliniczne tych obserwacji i sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu terapeutycznych dawek u pacjentów.^{5 6}

Badania mutagenności

W zakresie potencjalnego działania mutagennego, eksemestan został poddany szeregowi testów oceniających jego wpływ na materiał genetyczny. Przeprowadzone badania wykazały brak działania genotoksycznego w następujących testach:⁷

• Test Amesa (badanie na bakteriach)
• Test na komórkach V79 chińskich chomików
• Test na hepatocytach szczurów
• Test jąderkowy u myszy

⁸

Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach in vitro zaobserwowano działanie klastogenne eksemestanu na limfocyty. Działanie to nie zostało jednak potwierdzone w dwóch przeprowadzonych badaniach in vivo, co sugeruje, że eksemestan nie wykazuje istotnego potencjału genotoksycznego w warunkach fizjologicznych.^{9 10}

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu eksemestanu na reprodukcję wykazały jego działanie embriotoksyczne u szczurów i królików, którym podawano dawki odpowiadające dawce 25 mg na dobę stosowanej u ludzi.^{11 12}

Mimo obserwowanego działania embriotoksycznego, nie znaleziono dowodów na działanie teratogenne eksemestanu. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów.^{13 14}

Badania rakotwórczości

Potencjalne działanie rakotwórcze eksemestanu oceniono w długoterminowych badaniach na gryzoniach. W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na samicach szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem eksemestanem.¹⁵

W przypadku samców szczurów, badanie to zakończono wcześniej, po 92 tygodniach, z powodu wczesnych zgonów zwierząt spowodowanych przewlekłą nefropatią.^{16 17}

W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby zarówno u samic, jak i samców, którym podawano eksemestan w średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg masy ciała na dobę).^{18 19}

Uważa się, że zwiększenie częstości nowotworów wątroby u myszy było związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Istotne jest, że takie działanie obserwowano wyłącznie u myszy, natomiast nie stwierdzono go w badaniach klinicznych u ludzi.^{20 21}

Dodatkowo, po zastosowaniu dużych dawek eksemestanu (450 mg/kg masy ciała na dobę) zaobserwowano u samców myszy zwiększoną częstość występowania gruczolaka nerki.^{22 23}

Ta zmiana jest uznawana za zależną od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi.^{24 25}

Szczególnie istotna jest konkluzja badań rakotwórczości, zgodnie z którą żadne z zaobserwowanych działań w badaniach na zwierzętach nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi.^{26 27}

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całość danych z badań przedklinicznych wskazuje, że eksemestan w dawkach terapeutycznych ma akceptowalny profil bezpieczeństwa. Działania toksyczne obserwowano głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane klinicznie u pacjentów. Nie wykazano potencjału genotoksycznego w badaniach in vivo, a obserwowane w badaniach rakotwórczości zmiany nowotworowe były specyficzne gatunkowo i nie mają odniesienia do stosowania leku u ludzi.^{28 29}

Dawka 25 mg eksemestanu stosowana u pacjentów (zawarta w produktach leczniczych takich jak Astexana, Etadron, Exemestan Symphar, Glandex czy Symex) wykazuje odpowiedni margines bezpieczeństwa w odniesieniu do danych z badań przedklinicznych.^{30 31 32}