Właściwości farmakokinetyczne
Doksorubicyna

Właściwości farmakokinetyczne doksorubicyny

Doksorubicyna, jako substancja czynna stosowana w leczeniu onkologicznym, charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które obejmują procesy dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniższa analiza szczegółowo przedstawia parametry farmakokinetyczne tego leku na podstawie danych klinicznych.¹

Dystrybucja leku w organizmie

Doksorubicyna po podaniu dożylnym charakteryzuje się szybkim wychwytem przez tkanki, co odzwierciedla krótki początkowy okres półtrwania w fazie dystrybucji wynoszący około 5 minut. Natomiast wolna eliminacja leku z tkanek przekłada się na znacznie dłuższy okres półtrwania w fazie końcowej, który waha się od 20 do 48 godzin.² Według danych z produktu Doxorubicinum Accord, eliminacja doksorubicyny z krwi jest trójfazowa, ze średnimi okresami półtrwania wynoszącymi 12 minut (faza dystrybucji), 3,3 godziny i około 30 godzin.³

Objętość dystrybucji w stanie równowagi jest bardzo duża i waha się od 809 do 1214 l/m², co potwierdza znaczny wychwyt doksorubicyny przez tkanki.⁴ Inne źródła wskazują nawet szerszy zakres objętości dystrybucji – od 800 do 3500 l/m².⁵

Doksorubicyna w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, a stopień wiązania wynosi od 50% do 85%.⁶ Według bardziej szczegółowych danych z produktu Adriblastina PFS, stopień wiązania doksorubicyny i jej głównego metabolitu, doksorubicynolu, z białkami osocza wynosi około 74-76% i nie zależy od stężenia doksorubicyny w osoczu do stężenia 1,1 μg/ml.⁷

Przenikanie przez bariery biologiczne

Istotnym aspektem farmakokinetyki doksorubicyny jest jej ograniczona zdolność do przenikania przez niektóre bariery biologiczne:

• Doksorubicyna nie przechodzi przez barierę krew-mózg⁸⁹, chociaż wyższe stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą być osiągane w przypadku przerzutów guzów do mózgu lub rozsiania białaczki do mózgu¹⁰
• Przenika do płynu jamy otrzewnowej (wodobrzusza) szybko, osiągając tam wyższe stężenia niż w osoczu¹¹
• Jest wydzielana do mleka matki¹²

Szczegółowe obserwacje dotyczące przenikania doksorubicyny do mleka matki wykazały, że lek można wykryć w mleku do 72 godzin po podaniu w dawce 70 mg/m² pc. w postaci 15-minutowych wlewów dożylnych, łącznie z cisplatyną. Maksymalne stężenie doksorubicyny w mleku po 24 godzinach było około 4,4 razy większe niż odpowiednie stężenie w osoczu. Dla doksorubicynolu (metabolitu) maksymalne stężenie w mleku po 24 godzinach wynosiło 0,11 μg/ml, a jego AUC w okresie do 24 godzin wynosiło 9,0 μg × h/ml, podczas gdy AUC doksorubicyny wynosiło 5,4 μg × h/ml.¹³

Metabolizm doksorubicyny

Doksorubicyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Najważniejszym metabolitem jest doksorubicynol (DOX-OL), który również wykazuje aktywność cytotoksyczną.¹⁴¹⁵ Dystrybucja doksorubicynolu w organizmie jest ograniczana szybkością jego powstawania, a jego okres półtrwania w fazie końcowej jest podobny jak w przypadku doksorubicyny.¹⁶

Względna wielkość ekspozycji na doksorubicynol w porównaniu do doksorubicyny, wyrażona jako stosunek AUC DOX-OL do AUC doksorubicyny, waha się od 0,4 do 0,6.¹⁷

Proces metaboliczny doksorubicyny obejmuje:

• Redukcję enzymatyczną w pozycji 7., prowadzącą do powstania doksorubicynolu¹⁸
• Odszczepienie reszty cukrowej daunozaminy, prowadzące do powstania aglikonów¹⁹
• Sprzęganie z kwasem glukuronowym lub siarkowym²⁰

Na poziomie molekularnym, redukcja doksorubicyny do adriamycynolu (doksorubicynolu) jest katalizowana przez cytoplazmatyczne NADPH-zależne reduktazy aldo-ketonowe, które występują we wszystkich tkankach i odgrywają istotną rolę w farmakokinetyce doksorubicyny. Ponadto, mikrosomalne glikozydazy występujące w większości tkanek przekształcają doksorubicynę i doksorubicynol do nieaktywnych aglikonów. Aglikony te następnie podlegają O-demetylacji oraz sprzęganiu z siarczanami lub estrami kwasu glukuronowego przed wydaleniem z żółcią.²¹

Eliminacja doksorubicyny

Doksorubicyna jest eliminowana z organizmu poprzez kilka dróg metabolicznych, z których dominującą rolę odgrywa wydalanie z żółcią. Klirens osoczowy doksorubicyny mieści się w zakresie od 324 do 809 ml/min/m².²² Według innych źródeł klirens może wynosić nawet do 1088 ml/min/m² u mężczyzn.²³

Główne drogi eliminacji doksorubicyny obejmują:

• Wydalanie z żółcią i kałem – około 40-50% dawki pojawia się w żółci w ciągu 5-7 dni, przy czym około połowa w niezmienionej postaci, a reszta jako metabolity²⁴²⁵
• Wydalanie przez nerki – jedynie od 5 do 15% podanej dawki jest wydalane z moczem²⁶. Według danych z produktu Adriblastina PFS, w moczu odzyskiwano mniej niż 3% dawki w postaci doksorubicynolu w ciągu 7 dni.<sup data-drug="Adriblastina PFS" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W moczu odzyskiwano 27

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Dzieci i młodzież

Badania przeprowadzone u dzieci i młodzieży w wieku od 2 miesięcy do 20 lat, którym podawano doksorubicynę w dawkach od 10 do 75 mg/m² pc., wykazały, że średni klirens leku wynosił 1443 ± 114 ml/min/m². Dalsze analizy wykazały różnice w klirensie w zależności od wieku:

• U dzieci w wieku powyżej 2 lat klirens był zwiększony (1540 ml/min/m²) w porównaniu do dorosłych²⁸
• U dzieci w wieku poniżej 2 lat klirens był obniżony (813 ml/min/m²) w porównaniu do starszych dzieci, zbliżając się do zakresu określonego u dorosłych²⁹

Osoby w podeszłym wieku

Ocena farmakokinetyki doksorubicyny u osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie wykazała konieczności dostosowywania dawki ze względu na wiek.³⁰

Różnice związane z płcią

W badaniach klinicznych zaobserwowano istotne różnice w farmakokinetyce doksorubicyny między płciami. W badaniu z udziałem 6 mężczyzn i 21 kobiet, u których wcześniej nie stosowano antracyklin, wykazano:

• Istotnie większa wartość mediany klirensu doksorubicyny u mężczyzn (1088 ml/min/m²) w porównaniu do kobiet (433 ml/min/m²)³¹
• Dłuższy okres półtrwania doksorubicyny w fazie końcowej u mężczyzn (54 godziny) niż u kobiet (35 godzin)³²

Wpływ masy ciała (otyłość)

U otyłych pacjentów, szczególnie kobiet o masie ciała powyżej 130% idealnej masy ciała, dochodzi do istotnych zmian w farmakokinetyce doksorubicyny. Obserwuje się:

• Zmniejszenie klirensu układowego doksorubicyny³³
• Brak zmiany objętości dystrybucji w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała³⁴
• Zwiększenie okresu półtrwania ^{130% idealnej masy) klirens doksorubicyny był zmniejszony, a okres półtrwania zwiększony w porównaniu do tego w kontrolnej grupie pacjentów z prawidłową masą ciała.”>35}

Zaburzenia czynności wątroby

Ponieważ eliminacja doksorubicyny zachodzi głównie w wątrobie poprzez metabolizm i wydalanie z żółcią, zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby stwierdza się:

• Zmniejszenie klirensu doksorubicyny i doksorubicynolu³⁶
• Wolniejsze usuwanie leku z organizmu³⁷
• Zwiększone zatrzymywanie i gromadzenie się leku w osoczu i tkankach³⁸

Zaburzenia czynności nerek

Chociaż wydalanie przez nerki stanowi drugorzędną drogę eliminacji doksorubicyny, ciężkie zaburzenia czynności nerek mogą wpływać na całkowitą eliminację i wymagać zmniejszenia dawki.³⁹ Bezpośredni wpływ zmian czynności nerek na farmakokinetykę doksorubicyny nie został jednak w pełni oceniony.⁴⁰

Parametry farmakokinetyczne doksorubicyny

Poniższa tabela przedstawia zestawienie najważniejszych parametrów farmakokinetycznych doksorubicyny na podstawie dostępnych danych klinicznych:

Parametry te mogą ulegać zmianom w zależności od różnych czynników, w tym wieku, płci, masy ciała oraz funkcji wątroby i nerek.⁴¹⁴²

Szczególne właściwości po różnych drogach podania

Farmakokinetyka doksorubicyny wykazuje pewne specyficzne cechy w zależności od drogi podania:

• Podanie dożylne w ciągłym wlewie (przez 48 do 96 godzin lub przez 21 dni) – maksymalne stężenie w osoczu zmniejsza się zazwyczaj w zależności od czasu trwania infuzji⁴³
• Podanie dopęcherzowe – doksorubicyna przenika do powierzchownych warstw błony śluzowej pęcherza, a stężenia w osoczu zwykle pozostają poniżej 2 ng/ml⁴⁴
• Podanie doustne – doksorubicyna nie jest wchłaniana po podaniu doustnym⁴⁵