Interakcje
Doksorubicyna

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Doksorubicyna jest głównym substratem cytochromu P450 CYP3A4 i CYP2D6 oraz glikoproteiny-P (P-gp). Interakcje z innymi lekami mogą występować na poziomie metabolizmu, dystrybucji lub eliminacji, co może prowadzić do zmiany skuteczności terapeutycznej leku oraz nasilenia jego działań niepożądanych.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Jednoczesne stosowanie doksorubicyny z innymi lekami przeciwnowotworowymi może prowadzić do addycyjnej toksyczności, która dotyczy głównie szpiku kostnego, elementów morfotycznych krwi oraz przewodu pokarmowego.² Szczególnie istotne klinicznie są interakcje prowadzące do zwiększonej kardiotoksyczności.

Interakcje z lekami o potencjale kardiotoksycznym

Kardiotoksyczność doksorubicyny zwiększa się po wcześniejszym lub jednoczesnym stosowaniu innych antracyklin (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna) lub innych leków potencjalnie kardiotoksycznych, w tym 5-fluorouracylu, cisplatyny, cyklofosfamidu oraz paklitakselu.³ Dotyczy to także leków wpływających na czynność serca, takich jak antagoniści wapnia (w tym werapamil), które mogą zwiększać maksymalne stężenia doksorubicyny, końcowy okres półtrwania i objętość dystrybucji. W przypadku stosowania doksorubicyny jednocześnie z innymi produktami potencjalnie kardiotoksycznymi lub z lekami kardioaktywnymi, wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności serca w czasie leczenia.⁴⁵

Szczególnie istotną klinicznie interakcją jest jednoczesne podawanie doksorubicyny z trastuzumabem. Takie leczenie skojarzone wiąże się z dużym ryzykiem kardiotoksyczności, dlatego trastuzumab i antracykliny nie powinny być stosowane jednocześnie, z wyjątkiem dobrze kontrolowanych badań klinicznych, w których monitoruje się czynność serca.⁶ U pacjentów, którzy otrzymują antracykliny po odstawieniu trastuzumabu, istnieje zwiększone ryzyko kardiotoksyczności ze względu na długi okres półtrwania trastuzumabu (28-38 dni), który może utrzymywać się we krwi do 27 tygodni. Zaleca się unikanie stosowania antracyklin przez 27 tygodni po odstawieniu trastuzumabu, a jeśli to konieczne – ścisłe monitorowanie czynności serca.⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Inhibitory i induktory CYP450 i P-gp

Zgłaszano klinicznie istotne interakcje doksorubicyny z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i (lub) P-gp, takimi jak werapamil, które powodują zwiększenie stężenia i nasilenie klinicznego działania doksorubicyny.⁸

Induktory CYP3A4 (np. fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) oraz induktory P-gp mogą zmniejszać stężenie doksorubicyny w osoczu, co potencjalnie zmniejsza jej skuteczność terapeutyczną.⁹¹⁰

Interakcje z cyklosporyną

Cyklosporyna, która jest inhibitorem CYP3A4 i P-gp, może istotnie zwiększać ekspozycję na doksorubicynę. Dodanie cyklosporyny powoduje zwiększenie AUC (pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) doksorubicyny o 55% i doksorubicynolu o nawet 350%.¹¹ Zmniejsza się klirens leku macierzystego oraz metabolizm doksorubicynolu.¹²

Dane literaturowe wskazują, że dodanie cyklosporyny do doksorubicyny powoduje zwiększenie i przedłużenie toksyczności hematologicznej w porównaniu do obserwowanej po podaniu samej doksorubicyny. Po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny opisywano również przypadki śpiączki i napadów drgawkowych.¹³

Interakcje z paklitakselem

Paklitaksel podany przed doksorubicyną może powodować zwiększenie stężenia doksorubicyny i (lub) jej metabolitów w osoczu.¹⁴ Jednoczesne podanie prowadzi do zmniejszenia klirensu doksorubicyny oraz częstszego występowania neutropenii i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej.¹⁵ Pewne dane wskazują, że interakcja jest słabsza w przypadku podania antracykliny przed paklitakselem.¹⁶

Interakcje z innymi lekami

Cymetydyna zmniejsza klirens doksorubicyny z osocza i zwiększa wartość AUC.¹⁷

Sorafenib podawany w dawce 400 mg dwa razy na dobę może powodować zwiększenie AUC doksorubicyny o 21-47%, choć znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje nieznane.¹⁸

Rytonawir może powodować zwiększenie stężenia doksorubicyny w surowicy.¹⁹

Barbiturany mogą prowadzić do zwiększenia klirensu doksorubicyny, podczas gdy jednoczesne podawanie fenytoiny może prowadzić do zmniejszenia stężeń fenytoiny w osoczu.²⁰

Heparyna może przyspieszać klirens jednocześnie stosowanej doksorubicyny. Ponadto możliwe jest powstawanie strątów, co prowadzi do utraty skuteczności obu leków.²¹

Jednoczesne stosowanie doksorubicyny i warfaryny może wiązać się z podwyższonym ryzykiem zwiększenia wartości INR (międzynarodowy współczynnik znormalizowany) i w konsekwencji krwawienia. Może być konieczne zmniejszenie dawki warfaryny i ścisłe monitorowanie wskaźnika INR.²²

Doksorubicyna zmniejsza wchłanianie jednocześnie podawanej doustnie digoksyny.²³

Interakcje związane z toksycznością doksorubicyny

Toksyczność hematologiczna

Zaobserwowano zaburzenia hematopoezy po jednoczesnym zastosowaniu doksorubicyny i substancji wpływających na czynność szpiku kostnego, takich jak pochodne aminofenazonu, produkty lecznicze o działaniu przeciwretrowirusowym, chloramfenikol, fenytoina, sulfonamidy.²⁴

Jednoczesne stosowanie z progesteronem prowadziło do nasilenia neutropenii i małopłytkowości.²⁵

Klozapina może zwiększać ryzyko i nasilenie toksyczności hematologicznej doksorubicyny.²⁶

Toksyczność wątrobowa

Działanie toksyczne na wątrobę może być nasilone przez jednoczesne stosowanie leków hepatotoksycznych, takich jak 6-merkaptopuryna, metotreksat czy streptozocyna. Zastosowanie tych leków może prowadzić do zmniejszenia klirensu wątrobowego doksorubicyny, zwiększając jej toksyczność. W takich przypadkach konieczna może być modyfikacja dawkowania doksorubicyny.²⁷²⁸

Interakcje z radioterapią

Doksorubicyna jest silnym środkiem radiouczulającym i może nasilać działanie radioterapii. Może to prowadzić do wystąpienia ciężkich objawów dotyczących napromienianego obszaru, nawet gdy jest stosowana po dłuższym czasie od zakończenia radioterapii (tzw. „reakcja pamięci promieniowania”). Każda poprzedzająca, jednoczesna lub następcza radioterapia może nasilić kardiotoksyczne lub hepatotoksyczne działanie doksorubicyny.²⁹

Inne interakcje związane z toksycznością

Opisywano zwiększoną częstość krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego w wypadku, gdy cyklofosfamid podawano po doksorubicynie. Ponadto, doksorubicyna może powodować zaostrzenie krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego wywołanego przez wcześniejsze leczenie cyklofosfamidem.³⁰

Leczenie doksorubicyną może spowodować znaczącą nefrotoksyczność amfoterycyny B.³¹

Doksorubicyna może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowicy, dlatego konieczna może być modyfikacja dawkowania leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego.³²

Interakcje ze szczepionkami

Podczas leczenia doksorubicyną nie należy stosować żywych szczepionek ze względu na ryzyko rozwoju uogólnionej, zagrażającej życiu choroby. Ryzyko to jest szczególnie wysokie u pacjentów z osłabioną na skutek choroby podstawowej czynnością układu odpornościowego. Pacjenci leczeni doksorubicyną powinni unikać w trakcie terapii kontaktu z osobami, które były niedawno szczepione przeciw polio.³³

Interakcje substancji z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii doksorubicyną nie jest zalecane z kilku powodów:

• Alkohol może nasilić niektóre działania niepożądane doksorubicyny, takie jak nudności i wymioty.³⁴
• Zarówno doksorubicyna jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może zwiększać obciążenie tego narządu i nasilać hepatotoksyczność leku.³⁵
• Alkohol może zaburzać metabolizm doksorubicyny poprzez wpływ na aktywność enzymów cytochromu P450, co potencjalnie zmienia stężenie leku w organizmie i jego skuteczność terapeutyczną.³⁶
• Pacjenci poddawani chemioterapii doksorubicyną często doświadczają zmęczenia i osłabienia, a spożywanie alkoholu może dodatkowo nasilać te objawy.³⁷

Chociaż nie ma bezpośrednich badań dotyczących interakcji alkoholu z doksorubicyną, ze względu na potencjalne ryzyko zwiększenia toksyczności wątrobowej i osłabienia układu odpornościowego, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii oraz przez kilka dni po jej zakończeniu.³⁸

Tabela interakcji doksorubicyny z innymi produktami leczniczymi