Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Doksorubicyna

Doksorubicyna – specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania

Doksorubicyna jest antybiotykiem antracyklinowym o silnym działaniu przeciwnowotworowym, stosowanym w leczeniu różnych nowotworów. Ze względu na potencjalne ryzyko poważnych działań niepożądanych, podawanie doksorubicyny wymaga szczególnej ostrożności oraz regularnego monitorowania parametrów klinicznych i laboratoryjnych u pacjentów. Poniżej przedstawiono szczegółowe ostrzeżenia i środki ostrożności, które należy uwzględnić podczas terapii tym lekiem.^{1 2}

Ogólne zalecenia dotyczące stosowania

Leczenie doksorubicyną można rozpocząć dopiero po ustąpieniu ostrych objawów toksycznych wywołanych wcześniejszym leczeniem cytotoksycznym, takich jak zapalenie jamy ustnej, neutropenia, małopłytkowość czy uogólnione zakażenia.^{3 4}

Zaleca się hospitalizację pacjenta przynajmniej w początkowej fazie leczenia ze względu na konieczność ścisłej obserwacji oraz kontrolnych badań laboratoryjnych.^{5 6}

U pacjentów otyłych (>130% prawidłowej masy ciała) obserwuje się zmniejszenie klirensu układowego doksorubicyny, co może wymagać dostosowania dawki.^{130% prawidłowej masy ciała)”>7 130% należnej masy ciała) klirens doksorubicyny jest zmniejszony”>8}

Kardiotoksyczność

Kardiotoksyczność stanowi jedno z najpoważniejszych zagrożeń związanych ze stosowaniem doksorubicyny i może manifestować się zarówno jako działanie wczesne (ostre), jak i późne (opóźnione).^{9 10}

Wczesna (ostra) kardiotoksyczność

Wczesna kardiotoksyczność doksorubicyny obejmuje głównie:

• Tachykardię zatokową¹¹
• Nieprawidłowości w EKG, takie jak niespecyficzne zmiany odcinka ST lub załamka T¹²
• Tachyarytmie, w tym przedwczesne skurcze komorowe i częstoskurcz komorowy¹³
• Bradykardię¹⁴
• Blok przedsionkowo-komorowy i blok odnogi pęczka Hisa¹⁵

Powyższe działania zazwyczaj nie wiążą się z późniejszym rozwojem opóźnionej kardiotoksyczności, rzadko mają znaczenie kliniczne i na ogół nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną.^{16 17}

Późna (opóźniona) kardiotoksyczność

Opóźniona kardiotoksyczność jest zależna od dawki i stanowi kumulacyjne działanie toksyczne na narządy. Rozwija się zazwyczaj w późniejszej fazie leczenia doksorubicyną lub w ciągu 2-3 miesięcy po zakończeniu terapii, choć opisywano również przypadki, w których objawy występowały po kilku miesiącach, a nawet latach od zakończenia leczenia.^{18 19}

Opóźniona kardiomiopatia objawia się:

• Zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)²⁰
• Objawami przedmiotowymi i podmiotowymi zastoinowej niewydolności serca (CHF), takimi jak:²¹
  • Duszność
  • Obrzęk płuc
  • Obrzęki w dolnych partiach ciała
  • Powiększenie serca i wątroby
  • Skąpomocz
  • Wodobrzusze
  • Wysięk opłucnowy
  • Rytm cwałowy

Opisywano również działania podostre, takie jak zapalenie osierdzia i/lub zapalenie mięśnia sercowego.^{22 23}

Zagrażająca życiu zastoinowa niewydolność serca jest najcięższą postacią kardiomiopatii indukowanej antracyklinami i stanowi działanie toksyczne ograniczające maksymalną dawkę skumulowaną.^{24 25}

Monitorowanie czynności serca

Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną należy ocenić czynność serca oraz kontrolować ją w trakcie leczenia w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia ciężkiej niewydolności serca.^{26 27}

Zalecana jest wyjściowa ocena czynności serca z badaniem EKG lub badaniem MUGA (angiografia bramkowana z zastosowaniem radionuklidu) lub ECHO (echokardiografia), szczególnie u pacjentów z czynnikami zwiększającymi ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności.^{28 29}

Należy regularnie monitorować frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) podczas leczenia, zwłaszcza po zwiększeniu skumulowanej dawki antracyklin.^{30 31}

Optymalną metodą wykrywania wczesnych objawów kardiomiopatii jest ocena LVEF. Zmniejszenie LVEF o ponad 10% albo obniżenie poniżej 50% u pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi wskazuje na zaburzenia czynności serca i wymaga starannej oceny możliwości dalszego stosowania doksorubicyny.³²

Utrzymujące się zmniejszenie amplitudy zespołu QRS oraz wydłużenie okresu skurczowego także uznaje się za cechy silniej wskazujące na kardiotoksyczność antracyklin. W razie zmniejszenia woltażu zespołu QRS o 30% lub frakcji skracania (FS) o 5%, należy przerwać podawanie doksorubicyny.³³

Ryzyko kardiotoksyczności w zależności od dawki skumulowanej

Prawdopodobieństwo wystąpienia zastoinowej niewydolności serca, szacowane na około 1-2% przy dawce skumulowanej 300 mg/m² pc., powoli wzrasta przy zwiększeniu całkowitej dawki skumulowanej do 450-550 mg/m² pc. Przy dawkach większych niż 450-550 mg/m² pc. ryzyko zastoinowej niewydolności serca wzrasta znacznie, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej dawki skumulowanej 550 mg/m² pc.^{34 35}

Czynniki ryzyka kardiotoksyczności

Czynnikami zwiększającymi ryzyko kardiotoksyczności są:

• Aktywna lub utajona choroba sercowo-naczyniowa^{36 37}
• Wcześniejsza lub stosowana równocześnie radioterapia na okolice śródpiersia i/lub osierdzia^{38 39}
• Wcześniejsze leczenie innymi antracyklinami lub antracenedionami^{40 41}
• Równoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą upośledzać kurczliwość mięśnia sercowego lub działać kardiotoksycznie (np. trastuzumab)^{42 43}
• Wiek powyżej 70 lat^{44 70 lat)”>45}

U pacjentów z czynnikami ryzyka nie należy przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m² pc.⁴⁶

Dzieci i młodzież są szczególnie narażeni na podwyższone ryzyko kardiotoksyczności po podaniu doksorubicyny. U kobiet ryzyko to może być większe niż u mężczyzn. W tych grupach zaleca się okresowe wykonywanie kontrolnych badań serca w celu monitorowania tych działań.^{47 48}

Szczególne środki ostrożności podczas stosowania z trastuzumabem

U pacjentów otrzymujących antracykliny po zakończeniu leczenia innymi substancjami kardiotoksycznymi, szczególnie tymi z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, może występować zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności.^{49 50}

Trastuzumab może utrzymywać się w krwiobiegu do 7 miesięcy (według danych dla produktu Adriblastina PFS) lub nawet do 27 tygodni (według danych dla produktu Doxorubicin-Ebewe). Jeżeli jest to możliwe, należy unikać terapii opartej na antracyklinach przez okres do 7 miesięcy od zakończenia podawania trastuzumabu. Jeżeli nie jest to możliwe, czynność serca pacjenta powinna być ściśle monitorowana.^{51 52}

Toksyczność hematologiczna

Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, doksorubicyna może powodować supresję szpiku kostnego.^{53 54}

Przed każdym cyklem leczenia doksorubicyną oraz podczas każdego cyklu należy wykonywać badania hematologiczne, w tym morfologię krwi z rozmazem.^{55 56}

Głównym hematologicznym działaniem toksycznym doksorubicyny jest zależna od dawki, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia). Jest to najczęstsze ograniczające dawkowanie ostre działanie toksyczne tego produktu.^{57 58}

Leukopenia i neutropenia zazwyczaj są maksymalnie nasilone od 10. do 14. dnia po podaniu produktu. Liczba leukocytów i/lub neutrofilów w większości przypadków wraca do normy do 21. dnia.^{59 60}

Może także wystąpić małopłytkowość i niedokrwistość.^{61 62}

Do następstw klinicznych ciężkiej supresji szpiku należą: gorączka, zakażenia, posocznica, wstrząs septyczny, krwawienia, niedotlenienie tkanek lub zgon.^{63 64}

Nie należy rozpoczynać lub kontynuować leczenia doksorubicyną, jeśli liczba granulocytów wielojądrzastych jest mniejsza niż 2000/mm³. W leczeniu ostrych białaczek, w zależności od okoliczności, granicę tę można ustalić na niższym poziomie.⁶⁵

Wtórna białaczka

U pacjentów leczonych antracyklinami (w tym doksorubicyną) opisywano wtórną białaczkę z fazą preleukemiczną lub bez tej fazy.^{66 67}

Wtórna białaczka występuje częściej:

• gdy doksorubicyna jest podawana jednocześnie ze środkami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA^{68 69}
• jednocześnie z radioterapią^{70 71}
• gdy pacjenci byli wcześniej intensywnie leczeni lekami cytotoksycznymi^{72 73}
• gdy dawki antracyklin były zwiększane^{74 75}

W białaczkach tego typu okres utajenia może trwać 1-3 lata.^{76 77}

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Doksorubicyna może powodować wymioty. Zwykle wkrótce po podaniu produktu występuje zapalenie błon śluzowych i/lub zapalenie jamy ustnej, które w ciężkich postaciach po kilku dniach może przejść w owrzodzenia błon śluzowych. U większości pacjentów to działanie niepożądane ustępuje do trzeciego tygodnia leczenia.^{78 79}

U pacjentów z ostrą białaczką nielimfatyczną, otrzymujących polichemioterapię składającą się z doksorubicyny i cytarabiny podawanych przez trzy kolejne dni, może wystąpić owrzodzenie i martwica okrężnicy. Może to prowadzić do zagrażających życiu powikłań krwotocznych lub infekcyjnych.⁸⁰

U pacjentów długotrwale (ponad rok) leczonych doksorubicyną lub pacjentów, którzy otrzymali skumulowaną dawkę doksorubicyny większą niż 720 mg/m² pc., odnotowano bardzo rzadkie przypadki wtórnego raka jamy ustnej. Przypadki te rozpoznano zarówno w trakcie leczenia, jak i przed upływem 6 lat od podania ostatniej dawki doksorubicyny. U pacjentów należy kontrolować, czy nie powstaje owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej lub jakiekolwiek odczucie dyskomfortu w jamie ustnej, które wskazywałyby na rozwój wtórnego nowotworu jamy ustnej.⁸¹

Czynność wątroby

Główną drogą eliminacji doksorubicyny jest wątroba i układ żółciowy. Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną oraz w trakcie leczenia należy kontrolować stężenie bilirubiny w osoczu.^{82 83}

U pacjentów ze zwiększonym stężeniem bilirubiny produkt może być wolniej usuwany z organizmu, czemu może towarzyszyć nasilenie jego ogólnych działań toksycznych. U pacjentów tych zaleca się stosowanie mniejszych dawek.^{84 85}

Nie należy podawać doksorubicyny pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.^{86 87}

Zaleca się kontrolowanie czynności wątroby (AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa).^{88 89}

Działania w miejscu wstrzyknięcia

Stwardnienie żył

W wyniku wstrzyknięcia do niewielkiego naczynia krwionośnego lub powtarzających się wstrzyknięć do tej samej żyły może dojść do stwardnienia żyły. Przestrzeganie zalecanych procedur podawania produktu pozwala zminimalizować ryzyko wystąpienia zapalenia żył i/lub zakrzepowego zapalenia żył w miejscu wstrzyknięcia.^{90 91}

Wynaczynienie

Wynaczynienie doksorubicyny podczas wstrzyknięcia dożylnego może spowodować miejscowy ból, ciężkie uszkodzenia tkanek (powstawanie pęcherzy, ciężkie zapalenie tkanki podskórnej) oraz martwicę.^{92 93}

Jeżeli podczas podawania dożylnego doksorubicyny wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe wynaczynienia, należy natychmiast przerwać wlew.^{94 95}

W razie wynaczynienia, w czasie nie dłuższym niż 6 godzin zaleca się dożylne podanie deksrazoksanu (dawkowanie i dalsze informacje znajdują się w Charakterystyce Produktu Leczniczego deksrazoksanu). Jeśli istnieją przeciwwskazania do jego podania, należy stosować miejscowo 99% roztwór dimetylosulfotlenku (DMSO) na powierzchnię dwukrotnie większą niż zajęty obszar skóry (4 krople na 10 cm² powierzchni skóry) i powtarzać ten zabieg 3 razy na dobę przez 14 dni.⁹⁶

Ze względu na przeciwstawny mechanizm, zajęty obszar należy na przemian chłodzić (okłady z lodu w celu zmniejszenia bólu) i stosować DMSO (obkurczenie versus rozszerzenie naczyń). W przypadku ciężkiego wynaczynienia należy zasięgnąć opinii specjalisty z dziedziny chirurgii plastycznej i rozważyć szerokie wycięcie obszaru zajętego zmianami.⁹⁷

Zespół lizy guza

Doksorubicyna może indukować hiperurykemię w wyniku nasilonego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu rozpadowi komórek nowotworowych po podaniu produktu (zespół lizy guza).^{98 99}

Po leczeniu początkowym należy ocenić stężenie kwasu moczowego, potasu, fosforanu wapnia i kreatyniny we krwi.^{100 101}

Nawodnienie, alkalizacja moczu oraz profilaktyka z zastosowaniem allopurinolu w celu zapobiegania hiperurykemii mogą ograniczyć do minimum potencjalne powikłania zespołu lizy guza.^{102 103}

Toksyczność zarodkowo-płodowa

Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Skuteczna metoda antykoncepcji jest wymagana zarówno u pacjentów płci męskiej, jak i żeńskiej w trakcie i przez pewien okres po zakończeniu leczenia doksorubicyną.^{104 105}

Pacjentów pragnących mieć dzieci po zakończeniu leczenia należy poinformować, aby w razie potrzeby i możliwości zasięgnęli porady genetycznej.^{106 107}

U kobiet doksorubicyna może powodować niepłodność w okresie leczenia. Może również spowodować brak miesiączki. Wydaje się, że owulacja i miesiączkowanie pojawiają się ponownie po zakończeniu leczenia, ale może wystąpić przedwczesna menopauza.¹⁰⁸

Mutagenne działanie doksorubicyny może być przyczyną uszkodzenia chromosomów w plemnikach. Oligospermia i brak nasienia mogą być trwałe, ale opisywano przypadki, w których liczba plemników powracała do normy. Może to nastąpić po kilku latach od zakończenia leczenia.¹⁰⁹

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

Podobnie jak w przypadku innych produktów cytotoksycznych, w trakcie stosowania doksorubicyny zgłaszano powikłania, takie jak zakrzepica żył i powikłania zakrzepowo-zatorowe, w tym zatorowość płucną, która w niektórych przypadkach prowadziła do zgonu.^{110 111}

Inne działania niepożądane

Doksorubicyna może zwiększać toksyczność innego leczenia przeciwnowotworowego. Opisywano zaostrzenie indukowanego cyklofosfamidem krwotocznego zapalenia pęcherza oraz nasilenie hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny.^{112 113}

Opisywano również działania toksyczne indukowane napromienianiem (dotyczące mięśnia sercowego, błon śluzowych, skóry i wątroby).^{114 115}

Może wystąpić czerwonawe zabarwienie moczu przez 1 do 2 dni po podaniu doksorubicyny.^{116 117}

Szczepienia podczas leczenia

Podanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek pacjentom z osłabioną czynnością układu odpornościowego w wyniku stosowania chemioterapii, w tym doksorubicyny, może skutkować ciężkimi lub zakończonymi zgonem zakażeniami. Należy unikać szczepienia żywymi szczepionkami pacjentów otrzymujących doksorubicynę. Zabite lub inaktywowane szczepionki można podawać, jednak odpowiedź na takie szczepionki może być zmniejszona.¹¹⁸

Ostrzeżenia dotyczące zawartości sodu

Produkty lecznicze z doksorubicyną zawierają różne ilości sodu, co należy uwzględnić u pacjentów na diecie ubogosodowej:

Adriblastina PFS

• ADRIBLASTINA PFS, 10 mg/5 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 17,7 mg sodu na każdą fiolkę 5 ml, co odpowiada 0,9% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.¹¹⁹
• ADRIBLASTINA PFS, 50 mg/25 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 88,5 mg sodu na każdą fiolkę 25 ml, co odpowiada 4,4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.¹²⁰
• ADRIBLASTINA PFS, 200 mg/100 ml (2 mg/ml) roztwór do wstrzykiwań, zawiera 354 mg sodu na każdą fiolkę 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.¹²¹

Doxorubicin-Ebewe

• Jeden ml koncentratu zawiera 0,154 mmol (3,54 mg) sodu.¹²²
• Produkt leczniczy zawiera 17,7 mg sodu w fiolce 5 ml, co odpowiada 0,88% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.¹²³
• Produkt leczniczy zawiera 88,5 mg w fiolce 25 ml, co odpowiada 4,42% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.¹²⁴
• Produkt leczniczy zawiera 177 mg w fiolce 50 ml, co odpowiada 8,85% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.¹²⁵
• Produkt leczniczy zawiera 354 mg w fiolce 100 ml, co odpowiada 17,7% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.¹²⁶

Produkty lecznicze mogą być rozcieńczane w 0,9% roztworze NaCl. Zawartość sodu pochodzącego z rozcieńczalnika powinna być brana pod uwagę w obliczeniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu produktu leczniczego.¹²⁷

Dodatkowe ostrzeżenia związane z podaniem dopęcherzowym

Dopęcherzowe podanie doksorubicyny może wywołać objawy chemicznego zapalenia pęcherza moczowego (takie jak bolesne oddawanie moczu, uczucie pieczenia w cewce moczowej, wielomocz, krwiomocz, dyskomfort w obrębie pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza moczowego) oraz skurcz pęcherza moczowego.¹²⁸

Szczególnej uwagi wymagają problemy związane z cewnikowaniem (np. zwężenie cewki moczowej z powodu dużych guzów pęcherza).¹²⁹

Nie należy podejmować prób stosowania doksorubicyny dopęcherzowo u pacjentów z inwazyjnymi guzami, które naciekają ścianę pęcherza moczowego, z zakażeniem dróg moczowych albo stanami zapalnymi pęcherza moczowego.¹³⁰