Dawkowanie i sposób podawania
Doksorubicyna

Dawkowanie i sposób podawania doksorubicyny

Doksorubicyna chlorowodorek jest substancją podawaną głównie drogą dożylną. Lek może być stosowany w monoterapii lub w schematach leczenia skojarzonego z innymi lekami przeciwnowotworowymi. W szczególnych wskazaniach możliwe jest również podanie doksorubicyny dopęcherzowo. Prawidłowe dawkowanie doksorubicyny jest kluczowe dla uzyskania optymalnej skuteczności terapeutycznej przy jednoczesnym zminimalizowaniu ryzyka działań niepożądanych, w szczególności kardiotoksyczności.^{1 2}

Drogi podania doksorubicyny

Podstawową drogą podania doksorubicyny jest droga dożylna, przy czym lek można podawać następującymi metodami:^{3 4}

• we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 2-5 minut
• w krótkim wlewie dożylnym trwającym do 1 godziny
• we wlewie ciągłym trwającym do 96 godzin

⁵

Zaleca się podawanie doksorubicyny we wlewie dożylnym z 0,9% roztworem sodu chlorku lub 5% roztworem glukozy przez okres nie krótszy niż 3 minuty i nie dłuższy niż 10 minut. Technika ta minimalizuje ryzyko zakrzepicy lub wynaczynienia pozażylnego. Nie zaleca się podawania leku w szybkich wstrzyknięciach dożylnych (bolus) ze względu na ryzyko wynaczynienia, które może wystąpić nawet przy prawidłowym umiejscowieniu igły w naczyniu żylnym.⁶

Należy podkreślić, że wstrzyknięcie leku w bolusie powoduje wystąpienie większego szczytowego stężenia w osoczu krwi, co prawdopodobnie ma większe działanie kardiotoksyczne.⁷

Standardowe schematy dawkowania

Całkowita dawka doksorubicyny na cykl może się różnić w zależności od wskazania oraz zastosowanego schematu leczenia (monoterapia lub leczenie skojarzone). Poniżej przedstawiono standardowe schematy dawkowania dla osoby dorosłej:⁸

Monoterapia

W przypadku stosowania doksorubicyny w monoterapii zalecana standardowa dawka początkowa w jednym cyklu u dorosłych wynosi 60-90 mg/m² powierzchni ciała. Całkowita dawka początkowa w jednym cyklu może zostać podana w postaci:^{9 10}

• dawki pojedynczej
• dawki podzielonej w ciągu 3 kolejnych dni
• dawki podzielonej w 1. i 8. dniu cyklu

¹¹

W przypadku prawidłowego ustępowania objawów toksycznego działania leku (szczególnie zahamowania czynności szpiku kostnego i zapalenia błony śluzowej jamy ustnej) kolejne cykle leczenia powtarza się co 3-4 tygodnie.¹²

Alternatywnym schematem dawkowania jest podawanie doksorubicyny co tydzień. Skuteczny jest schemat 10-20 mg/m² powierzchni ciała raz na tydzień.^{13 14}

Cotygodniowe podawanie doksorubicyny wykazuje podobną skuteczność jak schemat co 3 tygodnie, ale charakteryzuje się mniejszym działaniem kardiotoksycznym.¹⁵

Leczenie skojarzone

W przypadku stosowania doksorubicyny jednocześnie z innymi lekami cytotoksycznymi o potencjalnie podobnej toksyczności zalecana dawka w jednym cyklu wynosi od 30 do 60 mg/m² powierzchni ciała.^{16 17}

Leczenie uzupełniające u pacjentek z rakiem piersi

W dużym randomizowanym badaniu przeprowadzonym w ramach Narodowego Projektu Leczenia Uzupełniającego Raka Piersi i Jelita (ang. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project, NSABP) B-15 z udziałem pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium zaawansowania z przerzutami do węzłów chłonnych stosowano schemat leczenia skojarzonego AC (doksorubicyna 60 mg/m² pc. i cyklofosfamid 600 mg/m² pc.), podawanego dożylnie w 1. dniu każdego z 21-dniowych cyklów leczenia. Zastosowano cztery cykle.¹⁸

Podanie dopęcherzowe

Doksorubicyna może być stosowana dopęcherzowo w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego oraz raka pęcherza in situ, a także w profilaktyce wznowy guza po przezcewkowej resekcji u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu.¹⁹

Zalecane dawkowanie w przypadku podania dopęcherzowego:^{20 21}

• 30-50 mg doksorubicyny chlorowodorku w 25-50 ml 0,9% roztworu chlorku sodu (optymalne stężenie wynosi 1 mg/ml)
• Płyn podaje się do wnętrza pęcherza moczowego za pomocą jałowego cewnika
• Roztwór należy utrzymywać w pęcherzu moczowym przez 1-2 godziny
• W tym czasie pacjenta należy obracać o 90° co 15 minut
• Przed leczeniem pacjent nie powinien przyjmować płynów przez 12 godzin (aby zmniejszyć objętość wytwarzanego moczu do około 50 ml/h)

²²

Wlewka dopęcherzowa może być powtarzana w odstępach od jednego tygodnia do jednego miesiąca, w zależności od tego, czy leczenie jest terapeutyczne czy profilaktyczne. Optymalny czas leczenia nie został jednoznacznie określony, ale zwykle wynosi od 6 do 12 miesięcy.^{23 24}

Po podaniu dopęcherzowym nie obowiązują takie ograniczenia odnośnie maksymalnej dawki skumulowanej, jak po podaniu dożylnym, ponieważ wchłanianie systemowe doksorubicyny jest w tym przypadku znikome.²⁵

Modyfikacje dawkowania w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Ponieważ doksorubicyna jest metabolizowana głównie w wątrobie i wydalana z żółcią, eliminacja leku może ulec opóźnieniu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub zahamowaniem przepływu żółci, co prowadzi do nasilenia działań niepożądanych.²⁶

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się następującą modyfikację dawki w zależności od stężenia bilirubiny:^{3 mg/dl: 25% zalecanej dawki początkowej.”>27 28}

Doksorubicyny nie należy podawać pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby.^{29 30}

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek na ogół nie wymagają modyfikacji dawkowania doksorubicyny. Jednakże, w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (GFR <10 ml/min) zaleca się podanie 75% planowanej dawki.³¹ <sup data-drug="Doxorubicinum Accord" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (GFR 32

Pacjenci z ryzykiem kardiomiopatii

U pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko działania kardiotoksycznego (m.in. pacjenci z chorobą serca, nadciśnieniem tętniczym od ponad 5 lat, z wcześniejszym uszkodzeniem naczyń wieńcowych, zastawek lub mięśnia sercowego, w wieku powyżej 70 lat), zamiast wstrzyknięcia należy rozważyć stosowanie 24-godzinnej infuzji dożylnej. Dzięki temu można zmniejszyć częstość działania kardiotoksycznego bez zmniejszenia skuteczności terapeutycznej.³³

W celu uniknięcia kardiomiopatii zaleca się, aby całkowita, skumulowana dawka doksorubicyny (w tym leków pokrewnych, takich jak daunorubicyna) nie przekraczała 450-550 mg/m² powierzchni ciała.³⁴

U pacjentów z chorobą serca jednocześnie poddanych napromienianiu śródpiersia i/lub mięśnia sercowego, leczonych wcześniej środkami alkilującymi i u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, nie powinno się przekraczać maksymalnej dawki skumulowanej 400 mg/m² powierzchni ciała.³⁵

Inne szczególne grupy pacjentów

Można rozważyć zastosowanie zredukowanych dawek początkowych lub dłuższych odstępów pomiędzy cyklami u następujących grup pacjentów:^{36 37}

• Pacjenci, którzy byli poddani wcześniejszej systemowej terapii przeciwnowotworowej lub radioterapii
• Dzieci
• Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 70 lat)
• Pacjenci otyli
• Pacjenci z naciekami nowotworowymi w szpiku kostnym

³⁸

Populacja pediatryczna

U dzieci należy stosować mniejsze dawki ze względu na większe ryzyko działania kardiotoksycznego, a szczególnie opóźnionego działania kardiotoksycznego. Zaleca się przeprowadzanie regularnych badań kontrolnych czynności serca.³⁹

Należy się spodziewać działania toksycznego na szpik kostny z minimalnymi parametrami hematologicznymi (nadir) po 10-14 dniach od rozpoczęcia terapii. U dzieci zwykle szybko następuje poprawa ze względu na dużą rezerwę szpiku kostnego w porównaniu z osobami dorosłymi.⁴⁰

W celu ustalenia odpowiedniego dawkowania u dzieci należy zapoznać się z protokołami leczenia i specjalistycznym piśmiennictwem.⁴¹

Szczegółowa tabela dawkowania doksorubicyny

Aspekty wywiadu medycznego istotne przy dawkowaniu doksorubicyny

Podczas przeprowadzania wywiadu medycznego przed podaniem doksorubicyny należy szczególnie uwzględnić następujące informacje, które mogą wpłynąć na sposób dawkowania:^{42 43}

• Historia chorób układu sercowo-naczyniowego – nadciśnienie tętnicze (szczególnie od ponad 5 lat), choroba wieńcowa, niewydolność serca, wcześniejsze uszkodzenie zastawek serca lub mięśnia sercowego
• Wcześniejsze leczenie onkologiczne – przebyta radioterapia śródpiersia lub mięśnia sercowego, wcześniejsze stosowanie antracyklin lub innych leków kardiotoksycznych, wcześniejsze leczenie środkami alkilującymi
• Funkcja wątroby – aktualne wyniki badań biochemicznych, w szczególności stężenie bilirubiny, AST, ALT, fosfatazy alkalicznej, albumin
• Funkcja nerek – wartość GFR, stężenie kreatyniny w surowicy, historia chorób nerek
• Stan układu krwiotwórczego – obecność nacieków nowotworowych w szpiku kostnym, wcześniejsze epizody mielosupresji
• Wiek pacjenta – szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów w wieku powyżej 70 lat oraz u dzieci
• Skumulowana dawka antracyklin – otrzymana dotychczas łączna dawka doksorubicyny i innych antracyklin

^{44 45}

Przed każdym cyklem leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić ocenę czynności serca, szczególnie u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka kardiotoksyczności. Zaleca się wykonanie badania frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas terapii, zwłaszcza przy zbliżaniu się do maksymalnej dawki skumulowanej.⁴⁶