Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Doksorubicyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania doksorubicyny

Doksorubicyna jest substancją aktywną stosowaną w chemioterapii, która została poddana licznym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat bezpieczeństwa stosowania tej substancji, oparte na dostępnych danych przedklinicznych.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doksorubicyny w pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym wyznaczono wartości LD dla różnych gatunków zwierząt laboratoryjnych. U szczurów wartość ta wynosiła 12,6 mg/kg masy ciała, u myszy 9,4 mg/kg masy ciała, natomiast u królików 6 mg/kg masy ciała. Dane te wskazują na zróżnicowaną wrażliwość gatunkową, przy czym króliki wykazały największą wrażliwość na toksyczne działanie doksorubicyny.²

Toksyczność zależna od wieku

Przeprowadzono badania porównawcze toksyczności doksorubicyny u starych i młodych szczurów. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 2,5 lub 5 mg/kg masy ciała zaobserwowano zmniejszenie masy ciała oraz skrócenie przeżycia u obu grup wiekowych. Co istotne, badania na starszych szczurach nie wykazały silniejszego działania toksycznego w porównaniu z osobnikami młodszymi, co sugeruje brak zwiększonej podatności na toksyczność doksorubicyny związanej z wiekiem w tym modelu zwierzęcym.³

Genotoksyczność i mutagenność

Doksorubicyna wykazuje znaczący potencjał genotoksyczny, co potwierdzono w licznych badaniach zarówno in vitro, jak i in vivo. Substancja ta działa mutagennie poprzez wpływ na DNA oraz właściwości cytotoksyczne. Udowodniono, że doksorubicyna powoduje uszkodzenie chromosomów limfocytów ludzkich w warunkach in vitro.^{4 5 6}

Kancerogenność

W badaniach przedklinicznych wykazano, że doksorubicyna ma potencjał rakotwórczy. U szczurów narażonych na działanie tej substancji stwierdzono zwiększoną częstość występowania guzów gruczołu sutkowego. Potwierdza to kancerogenne właściwości doksorubicyny w modelach zwierzęcych, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania tej substancji.^{7 8}

Wpływ na układ rozrodczy

Doksorubicyna wykazuje istotny toksyczny wpływ na układ rozrodczy zarówno u samców, jak i samic zwierząt doświadczalnych:

• U samców doksorubicyna powoduje zmiany w narządach rozrodczych prowadzące do zaniku jąder, rozsianego zwyrodnienia kanalików nasiennych oraz hipospermii, co wskazuje na wyraźne zaburzenie płodności.⁹
• U samic psa zaobserwowano tendencję do opóźnienia lub zatrzymania dojrzewania pęcherzyków jajnikowych, co sugeruje potencjalne zaburzenia płodności również u płci żeńskiej.¹⁰

¹¹

Kardiotoksyczność

Badania mikroskopowe tkanki serca pacjentów leczonych doksorubicyną wykazują objawy <a href="/tag/ciezka-kardiomiopatia/” title=”ciężka kardiomiopatia” class=”to-tag” data-termid=”183878″>ciężkiej kardiomiopatii. W badaniach na różnych gatunkach zwierząt (myszy, szczury, króliki, psy, małpy) obserwowano liczne rodzaje zmian w tkance sercowej, z których większość jest podobna do tych stwierdzanych u ludzi. Rozwój i charakterystyka zmian u szczurów i królików są bardzo zbliżone do obserwowanych u ludzi, przy czym kardiomiopatia występuje u szczurów po podaniu mniejszych dawek niż u królików. Określenie dokładnej patogenezy tych zmian jest trudne ze względu na występowanie wielu złożonych efektów biochemicznych w sercu.¹²

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Doksorubicyna wykazuje działanie teratogenne oraz może powodować śmierć zarodków, co wykazano w różnych modelach zwierzęcych. Szczegółowe badania z zastosowaniem różnych schematów dawkowania i dróg podania wykazały zróżnicowane efekty w zależności od dawki, drogi podania oraz okresu ciąży, w którym podawano substancję:¹³

• Dożylne lub dootrzewnowe podanie doksorubicyny w dawkach do 1 mg/kg masy ciała myszom i szczurom w okresie od 7. do 13. dnia ciąży nie powodowało działania teratogennego.¹⁴
• Dootrzewnowe podawanie szczurom dawek 2 mg/kg masy ciała przez dłuższy okres powodowało u potomstwa zarośnięcie przełyku oraz wady rozwojowe jelit i układu krążenia.¹⁵
• U królików, którym podawano 0,6 mg/kg masy ciała od 16. do 18. dnia ciąży, występowały poronienia, ale nie stwierdzono wad rozwojowych płodów.¹⁶
• U potomstwa samic szczura, którym podawano 1 lub 1,5 mg/kg masy ciała od 6. do 9. lub od 10. do 12. dnia ciąży, stwierdzono uszkodzenie nerek.¹⁷

¹⁸

Powyższe dane przedkliniczne potwierdzają szeroki profil toksyczności doksorubicyny, obejmujący właściwości genotoksyczne, mutagenne, kancerogenne, teratogenne oraz kardiotoksyczne. Substancja ta wykazuje również znaczący wpływ na układy rozrodcze zarówno samców, jak i samic, co może prowadzić do zaburzeń płodności. Informacje te mają istotne znaczenie kliniczne przy stosowaniu produktów leczniczych zawierających doksorubicynę, takich jak Adriblastina PFS, Doxorubicin-Ebewe czy Doxorubicinum Accord.^{19 20}