Działania niepożądane
Dazatynib

Działania niepożądane dazatynibu

Dazatynib jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Występuje w postaci tabletek powlekanych w różnych dawkach, m.in. od 20 mg do 140 mg, które dostępne są na rynku pod różnymi nazwami handlowymi, takimi jak Daruph, Dasatinib Alvogen, Dasatinib Krka, Dasatinib Sandoz, Dasatinib Stada, Dasatinib SUN, Dasatinib Viatris oraz Dasatinib Zentiva.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa

Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania dazatynibu pochodzą z badań klinicznych obejmujących łącznie 2900 pacjentów, w tym 324 dorosłych pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, 2388 dorosłych pacjentów z opornością lub nietolerancją na imatynib z CML w fazie przewlekłej lub zaawansowanej, lub z Ph+ ALL, oraz 188 dzieci i młodzieży. Mediana czasu leczenia u 2712 dorosłych pacjentów wynosiła 19,2 miesiąca (zakres 0 do 93,2 miesiąca).²

U większości pacjentów leczonych dazatynibem w pewnym okresie terapii występowały działania niepożądane. W ogólnej populacji 2712 pacjentów leczonych tym lekiem, u 520 (19%) pacjentów wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. Warto podkreślić, że profil bezpieczeństwa stosowania dazatynibu u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był podobny do profilu bezpieczeństwa w populacji dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u młodszych pacjentów.³

Najczęstsze działania niepożądane

W trakcie stosowania dazatynibu obserwowano szereg działań niepożądanych, które można podzielić według częstości ich występowania oraz układów narządów, których dotyczą. Poniżej przedstawiamy najczęstsze z nich:

Bardzo częste działania niepożądane (≥1/10)

• Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: zakażenia (w tym bakteryjne, wirusowe, grzybicze, niespecyficzne)⁴
• Zaburzenia krwi i układu chłonnego: mielosupresja (w tym niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość)⁵
• Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy⁶
• Zaburzenia naczyniowe: krwotok⁷
• Zaburzenia układu oddechowego: wysięk w jamie opłucnej, duszność⁸
• Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha⁹
• Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka skórna¹⁰
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle mięśniowo-kostne/szkieletowe¹¹
• Zaburzenia ogólne: obrzęk obwodowy, zmęczenie, gorączka, obrzęk twarzy¹²

Częste działania niepożądane (≥1/100 do <1/10)

• Zakażenia: zapalenie płuc, zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenia wirusem Herpes, zakażenia przewodu pokarmowego, posocznica¹³
• Zaburzenia krwi: gorączka neutropeniczna¹⁴
• Zaburzenia metabolizmu: zaburzenia łaknienia, hiperurykemia¹⁵
• Zaburzenia psychiczne: depresja, bezsenność¹⁶
• Zaburzenia układu nerwowego: neuropatia, zawroty głowy, zaburzenia smaku, senność¹⁷
• Zaburzenia oka: zaburzenia widzenia, suchość oczu¹⁸
• Zaburzenia ucha: szumy uszne¹⁹
• Zaburzenia serca: zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca, wysięk osierdziowy, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca²⁰
• Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienia twarzy²¹
• Zaburzenia układu oddechowego: obrzęk płuc, nadciśnienie płucne, nacieki w płucach, zapalenie płuc, kaszel²²
• Zaburzenia żołądka i jelit: krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka, zapalenie błon śluzowych, niestrawność, wzdęcia, zaparcia²³
• Zaburzenia skóry: łysienie, zapalenie skóry, świąd, trądzik, suchość skóry, pokrzywka, nadmierne pocenie się²⁴
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bóle stawów, bóle mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa, skurcze mięśni²⁵
• Zaburzenia ogólne: osłabienie, ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk uogólniony, dreszcze²⁶
• Badania diagnostyczne: zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała²⁷

Poważne działania niepożądane

Poniżej przedstawiono wybrane poważne działania niepożądane związane ze stosowaniem dazatynibu, które wymagają szczególnej uwagi:

Mielosupresja

Leczenie dazatynibem jest związane z występowaniem niedokrwistości, neutropenii i małopłytkowości. Występują one wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następuje w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania i/lub zmniejszenia dawki.²⁸

Krwawienia

U pacjentów przyjmujących dazatynib zgłaszano działania niepożądane związane z krwawieniem, począwszy od wybroczyn i krwawienia z nosa po krwotoki z przewodu pokarmowego oraz krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym stopnia 3. lub 4. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem objawów krwawienia podczas terapii.²⁹

Retencja płynów

Różne działania niepożądane, takie jak wysięk opłucnowy, wodobrzusze, obrzęk płuc oraz wysięk osierdziowy z obrzękiem powierzchownym lub bez, można określić łącznie jako „zatrzymanie płynów”. Skumulowana w czasie częstość występowania wysięku opłucnowego u pacjentów leczonych dazatynibem wynosiła 10% po 12 miesiącach, 14% po 24 miesiącach, 19% po 36 miesiącach, 24% po 48 miesiącach i 28% po 60 miesiącach.³⁰

Wysięk opłucnowy był zazwyczaj odwracalny i ustępował po odstawieniu dazatynibu i zastosowaniu leków moczopędnych lub innych odpowiednich metod leczenia wspomagającego. Wśród pacjentów leczonych dazatynibem, u których wystąpił związany z lekiem wysięk opłucnowy, u 45 (62%) przerwano podawanie leku, a u 30 (41%) zmniejszono jego dawkę.³¹

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki TNP (przedwłośniczkowe tętnicze nadciśnienie płucne potwierdzone poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca). TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku terapii. U pacjentów z TNP obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po zaprzestaniu leczenia dazatynibem.³²

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych dazatynibem zgłaszano wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, u 1 pacjenta (<1%) leczonych dazatynibem miał QTcF > 500 msec. Mediana zmiany odstępu QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 4-6 msec.³³

Kardiologiczne działania niepożądane

Pacjentów z czynnikami ryzyka lub z chorobą serca w wywiadzie należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca oraz należy ich w odpowiedni sposób oceniać i leczyć.³⁴

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

Opisywano reaktywację wirusowego zapalenia wątroby typu B powiązaną ze stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynibu. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.³⁵

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

Profil bezpieczeństwa dazatynibu stosowanego u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP był podobny do profilu bezpieczeństwa u dorosłych, z wyjątkiem braku opisanych przypadków wysięku osierdziowego, wysięku opłucnowego, obrzęku płuc czy nadciśnienia płucnego u dzieci i młodzieży. Spośród 130 dzieci i młodzieży z CML-CP leczonych dazatynibem, u 2 (1,5%) wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.³⁶

Do najczęstszych działań niepożądanych (≥10%) u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w sposób ciągły w skojarzeniu z chemioterapią należą:

• Neutropenia z gorączką (27%)
• Nudności (20,6%)
• Wymioty (20,6%)
• Ból brzucha (14,3%)
• Biegunka (12,7%)
• Gorączka (12,7%)
• Ból głowy (11,1%)
• Zmniejszone łaknienie (10,3%)
• Zmęczenie (10,3%)³⁷

Zestawienie działań niepożądanych według częstości występowania

Poniższa tabela przedstawia zestawienie działań niepożądanych dazatynibu według częstości występowania:

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych

W trakcie stosowania dazatynibu obserwowano również nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych:

Badania hematologiczne

W badaniach klinicznych, u pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych stopnia 3. lub 4.: neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. U pacjentów, u których wystąpiło zahamowanie czynności szpiku kostnego stopnia 3. lub 4., powrót wartości morfotycznych krwi do normy następował w większości przypadków po krótkim okresie wstrzymania podawania i/lub obniżenia dawki.³⁸

Parametry biochemiczne

W badaniach klinicznych stwierdzano następujące nieprawidłowości biochemiczne:

• Hipofosfatemię stopnia 3. lub 4. stwierdzono u 4-7% pacjentów otrzymujących dazatynib
• Zwiększoną aktywność transaminaz oraz stężenie kreatyniny i bilirubiny stopnia 3. lub 4. stwierdzono u ≤ 1% pacjentów
• U około 5% pacjentów z prawidłowym stężeniem wapnia w surowicy występowała przemijająca hipokalcemia stopnia 3. lub 4.³⁹

Szczególne grupy pacjentów

Chociaż profil bezpieczeństwa dazatynibu u osób w podeszłym wieku i w populacji młodszych pacjentów był podobny, u pacjentów w wieku 65 lat i starszych bardziej prawdopodobne było wystąpienie zarówno częściej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak zmęczenie, wysięk opłucnowy, duszność, kaszel, krwotok w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, zaburzenia apetytu, jak i rzadziej obserwowanych działań niepożądanych, takich jak wzdęcia, zawroty głowy, wysięk osierdziowy, zastoinowa niewydolność serca, spadek masy ciała. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani.⁴⁰

Zgłaszanie działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.⁴¹