Właściwości farmakokinetyczne
Dazatynib

Farmakokinetyka dazatynibu – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne dazatynibu zostały dokładnie zbadane zarówno u zdrowych ochotników (229 osób), jak i u pacjentów (84 osoby). Badania te dostarczyły kompleksowych informacji na temat procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tej substancji aktywnej, co pozwala na optymalizację terapii u różnych grup pacjentów.¹²

Wchłanianie i biodostępność

Kinetyka wchłaniania

Dazatynib charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. U pacjentów maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) zostaje osiągnięte po 0,5-3 godzinach od momentu przyjęcia leku. Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu u pacjentów wynosi w przybliżeniu 5-6 godzin.³⁴

Zależność ekspozycji od dawki

Po podaniu doustnym, wzrost ekspozycji na dazatynib mierzonej jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) jest zasadniczo proporcjonalny do zwiększenia dawki w zakresie od 25 mg do 120 mg dwa razy na dobę. Oznacza to, że farmakokinetyka dazatynibu ma charakter liniowy w tym zakresie dawkowania.⁵⁶

W przypadku preparatu Daruph, zwiększenie ekspozycji jest proporcjonalne do zwiększenia dawki w zakresie od 16 mg do 111 mg po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom.⁷

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Badania wykazały, że posiłki mogą w pewnym stopniu wpływać na wchłanianie dazatynibu, jednak efekt ten nie ma znaczenia klinicznego. Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg dazatynibu 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym stwierdzono wzrost średniej wartości AUC o 14%. W przypadku podania leku po posiłku ubogotłuszczowym 30 minut wcześniej, wzrost wartości AUC wynosił 21%.⁸⁹

W przypadku preparatu Daruph, jednorazowa dawka 111 mg podana 30 minut po posiłku bogatotłuszczowym powodowała 11% wzrost średniej wartości AUC dazatynibu.¹⁰

Zmienność biodostępności

Zaobserwowano różnice w zmienności ekspozycji na dazatynib w zależności od sposobu podawania. Zmienność ekspozycji jest większa w przypadku podawania na czczo (współczynnik zmienności 47% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem o małej zawartości tłuszczu (39% CV) i z posiłkiem wysokotłuszczowym (32% CV).¹¹¹²

W przypadku preparatu Daruph, zmienność ekspozycji jest większa przy podawaniu na czczo (38% CV) w porównaniu do podawania z posiłkiem wysokotłuszczowym (24% CV).¹³

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że zmienność ekspozycji na dazatynib wynika głównie ze zmienności w biodostępności (44% CV), a w mniejszym stopniu z powodu zmienności osobniczej w biodostępności (30% CV) i zmienności osobniczej wartości klirensu (32% CV). Nie przewiduje się, aby losowa zmienność ekspozycji wpływała na wartość łącznej ekspozycji, skuteczność lub bezpieczeństwo terapii.¹⁴¹⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji

Dazatynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji u pacjentów, wynoszącą 2505 l (współczynnik zmienności CV% 93%). Tak duża wartość tego parametru wskazuje na szerokie rozprowadzanie dazatynibu w przestrzeni pozanaczyniowej, co sugeruje dobre przenikanie leku do tkanek.¹⁶¹⁷

Wiązanie z białkami osocza

Badania in vitro wykazały, że dazatynib w klinicznie istotnych stężeniach wiąże się z białkami osocza w około 96%. To wysokie wiązanie z białkami osocza może wpływać na dostępność wolnej frakcji leku i jego zdolność do przenikania do tkanek.¹⁸¹⁹

Metabolizm

Procesy metaboliczne

Dazatynib jest intensywnie metabolizowany u ludzi, przy udziale wielu enzymów. Po podaniu zdrowym ochotnikom dawki 100 mg dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], niezmieniony dazatynib stanowił jedynie 29% radioaktywności krążącej w osoczu.²⁰²¹

Rola metabolitów

Pomimo rozległego metabolizmu, stężenia metabolitów w osoczu oraz ich aktywność oznaczana w badaniach in vitro wskazują, że metabolity prawdopodobnie nie odgrywają istotnej roli w obserwowanych właściwościach farmakologicznych dazatynibu.²²²³

Główny enzym metabolizujący

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm dazatynibu jest CYP3A4. Ma to istotne implikacje kliniczne, ponieważ leki wpływające na aktywność tego enzymu mogą zmieniać stężenie dazatynibu w organizmie.²⁴²⁵

Eliminacja

Parametry eliminacji

Średni końcowy okres półtrwania dazatynibu wynosi od 3 do 5 godzin. Średni pozorny klirens po podaniu doustnym wynosi 363,8 l/godz., z dużą zmiennością międzyosobniczą (CV% 81,3%).²⁶²⁷

Drogi wydalania

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem, przede wszystkim w postaci metabolitów. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu znakowanego węglem [¹⁴C], około 89% dawki zostało wydalone w ciągu 10 dni, z czego 4% radioaktywności wykryto w moczu, a 85% w kale.²⁸²⁹

Niezmieniony dazatynib stanowił jedynie 0,1% całości wydalanej z moczem i 19% całości wydalanej w kale, co potwierdza dominującą rolę metabolizmu w procesie eliminacji tej substancji czynnej.³⁰³¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dazatynibu badano po podaniu jednorazowym u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby:

* Wartości Cmax i AUC dostosowane do dawki 70 mg, w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby

Te zmiany w farmakokinetyce mają istotne znaczenie kliniczne i wskazują na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.³²³³

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących farmakokinetyki dazatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ponieważ dazatynib i jego metabolity są w znikomym stopniu wydalane przez nerki (mniej niż 4% dawki), nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności nerek miały istotny wpływ na ekspozycję na dazatynib.³⁴³⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę dazatynibu oceniano u 104 dzieci i młodzieży z białaczką lub guzami litymi, z czego 72 pacjentów otrzymało lek w postaci tabletek, a 32 w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁶³⁷

W badaniu farmakokinetyki z udziałem dzieci i młodzieży ekspozycja na dazatynib z normalizacją dawki (Cavg, Cmin i Cmax) była zbliżona u 21 pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (CP-CML) oraz 16 pacjentów z Ph+ ALL.³⁸³⁹

Farmakokinetykę dazatynibu w postaci tabletek badano u 72 dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie białaczką lub z guzami litymi. Lek podawano w dawkach doustnych od 60 do 120 mg/m² pc. raz na dobę i od 50 do 110 mg/m² pc. dwa razy na dobę. Badania wykazały, że dazatynib był szybko wchłaniany, ze średnim czasem Tmax w zakresie 0,5-6 godzin i średnim czasem półtrwania wynoszącym 2-5 godzin, niezależnie od dawki i grupy wiekowej.⁴⁰⁴¹

Farmakokinetyka dazatynibu u dzieci i młodzieży wykazała proporcjonalność do dawki, co oznacza zależne od dawki zwiększenie ekspozycji. Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce pomiędzy dziećmi a młodzieżą. Średnia geometryczna wartości Cmax, AUC(0-T) i AUC(INF) znormalizowanych względem dawki dazatynibu była podobna u dzieci i młodzieży przy różnych poziomach dawkowania.⁴²⁴³

Na podstawie symulacji opartej na modelu farmakokinetyki populacyjnej przewidziano, że zalecane dawkowanie zależne od przedziałów masy ciała dla tabletek powinno zapewnić podobną ekspozycję, jak dawka tabletek wynosząca 60 mg/m² pc. Dane te mają znaczenie przy planowaniu zmiany z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej lub odwrotnie.⁴⁴⁴⁵