Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Dazatynib

Profil bezpieczeństwa dazatynibu w badaniach przedklinicznych

Dazatynib to substancja aktywna, której profil bezpieczeństwa został dokładnie oceniony w szeregu nieklinicznych badań in vitro oraz in vivo przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych: myszach, szczurach, małpach oraz królikach. Zgromadzone dane przedkliniczne dostarczają kompleksowej wiedzy na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tej substancji u ludzi.¹

Pierwotne działania toksyczne

Toksyczność pierwotna substancji obejmowała trzy główne układy: pokarmowy, krwiotwórczy i limfatyczny. Obserwowane efekty toksyczne charakteryzowały się specyficznym profilem i dynamiką w zależności od badanego gatunku.²

Toksyczność w układzie pokarmowym

W przypadku układu pokarmowego zaobserwowano, że zarówno u szczurów, jak i u małp czynnikiem ograniczającym dawkę była toksyczność dotycząca tego układu. U obu gatunków jelito stanowiło główny narząd docelowy dla działania toksycznego dazatynibu. Znaczenie tego faktu jest istotne z perspektywy klinicznej, gdyż wskazuje na potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych w obrębie przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tym związkiem.³

Wpływ na układ krwiotwórczy

W układzie krwiotwórczym u szczurów stwierdzono zmiany parametrów krwinek czerwonych o nasileniu od nieznacznego do umiarkowanego. Zmiany te były skorelowane z zaburzeniami funkcjonowania szpiku kostnego. Podobne efekty obserwowano również u małp, choć z mniejszą częstością. Efekty te wskazują na potencjalne ryzyko wystąpienia hematologicznych działań niepożądanych u ludzi poddanych terapii dazatynibem.⁴

Toksyczność w układzie limfatycznym

Toksyczność dotycząca układu limfatycznego u szczurów obejmowała zmniejszenie liczby limfocytów w węzłach chłonnych, śledzionie oraz grasicy, jak również redukcję masy organów limfatycznych. Te obserwacje sugerują możliwe działanie immunosupresyjne dazatynibu, co potwierdzono w dodatkowych badaniach na myszach.⁵

Ważna obserwacja dotyczyła odwracalności zmian w wymienionych układach – zmiany dotyczące układu pokarmowego, krwiotwórczego i limfatycznego były odwracalne i ustępowały po zakończeniu leczenia, co stanowi korzystny aspekt profilu bezpieczeństwa dazatynibu.⁶

Wpływ na nerki

Zmiany w nerkach obserwowane u małp leczonych dazatynibem przez okres do 9 miesięcy ograniczały się do zwiększenia śródmiąższowej mineralizacji nerek. Jest to ważna obserwacja wskazująca na potencjalne długoterminowe efekty nefrotoksyczne związane ze stosowaniem dazatynibu.⁷

Wpływ na hemostazę

W badaniu oceniającym ostrą toksyczność u małp, po doustnym podaniu pojedynczej dawki dazatynibu zaobserwowano krwotok skórny. Co ciekawe, podobnych objawów nie obserwowano w badaniach z wielokrotnym podaniem leku ani u małp, ani u szczurów. Dalsze badania wykazały, że u szczurów dazatynib hamował agregację płytek krwi in vitro i wydłużał czas krwawienia in vivo, jednakże nie powodował samoistnych krwotoków. Te wyniki sugerują potencjalne ryzyko zaburzeń hemostazy związane ze stosowaniem dazatynibu u ludzi.⁸

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania in vitro wykazały działanie dazatynibu na kanał potasowy hERG oraz na włókna Purkinjego, co wskazywało na możliwość wydłużania czasu repolaryzacji komór (odstęp QT). Jest to istotna obserwacja z punktu widzenia potencjalnego ryzyka kardiologicznego. Jednak w badaniu in vivo po podaniu jednorazowej dawki dazatynibu małpom z zachowaną świadomością, u których metodą telemetryczną uzyskiwano zapis EKG, nie stwierdzono zmian odstępu QT ani innych zmian w zapisie EKG. Różnica między wynikami badań in vitro i in vivo wymaga uwzględnienia w ocenie ryzyka kardiologicznego u pacjentów leczonych dazatynibem.⁹

Genotoksyczność i potencjał mutagenny

W badaniach genotoksyczności uzyskano zróżnicowane wyniki. Nie wykazano mutagenności dazatynibu w badaniach przeprowadzonych in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa). Nie wykazano także genotoksyczności w teście mikrojądrowym przeprowadzonym in vivo u szczurów. Jednakże dazatynib wywoływał in vitro efekt klastogenny (powodował uszkodzenia chromosomów) na dzielące się komórki jajnika chomika chińskiego (CHO). Ta rozbieżność wyników sugeruje, że potencjał genotoksyczny dazatynibu może być zależny od specyficznych warunków i modeli badawczych.¹⁰

Wpływ na płodność i rozwój płodu

Dazatynib nie wpływał na płodność samców i samic w standardowych badaniach płodności i rozwoju wczesnopłodowego u szczurów. Jednak w dawkach zbliżonych do stosowanych u ludzi, substancja ta indukowała obumieranie płodów. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego, dazatynib powodował również obumieranie embrionów oraz związaną z tym mniejszą liczebność miotów u szczurów, jak też zmiany kośćca płodu u szczurów i u królików.¹¹

Szczególnie istotna obserwacja dotyczy faktu, że zmiany te występowały po dawkach, które nie powodowały toksyczności u matek. Wskazuje to, że dazatynib wykazuje selektywną toksyczność embrionalną w okresie od implantacji do zakończenia organogenezy. Obserwacje te mają kluczowe znaczenie dla oceny ryzyka stosowania dazatynibu u kobiet w ciąży.¹²

Immunosupresja

U myszy dazatynib powodował immunosupresję, która była zależna od dawki. Co istotne, ten efekt można było skutecznie kontrolować poprzez zmniejszenie dawki i/lub zmianę schematu dawkowania. Ta obserwacja wskazuje na potencjalne ryzyko osłabienia odporności u pacjentów leczonych dazatynibem, ale jednocześnie sugeruje możliwość zarządzania tym ryzykiem poprzez odpowiednie dostosowanie dawkowania.¹³

Fototoksyczność

Dazatynib wykazywał działanie fototoksyczne w badaniach przeprowadzonych in vitro na mysich fibroblastach, w których oceniano fototoksyczność w oparciu o wychwyt neutralnego promieniowania czerwonego. Jednakże stwierdzono, że substancja ta nie ma działania fototoksycznego in vivo po jednorazowym podaniu samicom bezwłosych myszy dawek powodujących narażenie do 3 razy większe niż narażenie występujące u ludzi po podaniu zalecanych dawek leczniczych (na podstawie AUC). Ta rozbieżność między wynikami badań in vitro i in vivo wskazuje, że ryzyko fototoksyczności u pacjentów może być ograniczone.¹⁴

Rakotwórczość

W trwającym dwa lata badaniu oceniającym potencjał rakotwórczy, dazatynib podawano doustnie szczurom w dawkach 0,3; 1 i 3 mg/kg/dobę. Zastosowanie największej dawki powodowało ekspozycję w osoczu (AUC) zasadniczo równoważną z ekspozycją u ludzi po podaniu dawki początkowej z zalecanego zakresu od 100 mg do 140 mg na dobę.¹⁵

W badaniu zaobserwowano statystycznie istotny wzrost łącznej częstości występowania raka płaskonabłonkowego oraz brodawczaków w macicy i szyjce macicy u samic otrzymujących duże dawki, a także gruczolaka prostaty u samców otrzymujących małe dawki. Te wyniki budzą obawy co do potencjalnego ryzyka karcinogennego związanego ze stosowaniem dazatynibu u ludzi. Jednakże, jak podkreślono w opracowaniach, znaczenie wyników badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie jest znane i wymaga dalszej ewaluacji.¹⁶

Zestawienie głównych wyników badań przedklinicznych dazatynibu

¹⁷¹⁸

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące dazatynibu dostarczają cennych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku u ludzi. Profil toksyczności wskazuje na konieczność monitorowania pacjentów w zakresie:

• Działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego¹⁹
• Parametrów hematologicznych, w tym morfologii krwi²⁰
• Funkcji układu immunologicznego²¹
• Funkcji nerek, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania²²
• Parametrów hemostazy i ryzyka krwawień²³

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu dazatynibu u kobiet w ciąży lub planujących ciążę, ze względu na zaobserwowaną selektywną toksyczność embrionalną. Wyniki badań przedklinicznych sugerują, że lek może powodować poważne zaburzenia rozwoju płodu, nawet przy dawkach, które nie wywołują toksyczności u matek.²⁴

Potencjalne ryzyko karcinogenne związane ze stosowaniem dazatynibu wymaga dalszych badań i długoterminowej obserwacji pacjentów leczonych tym lekiem, choć bezpośrednie przeniesienie wyników badań na szczurach na sytuację kliniczną u ludzi jest ograniczone.²⁵