Dawkowanie i sposób podawania
Dazatynib

Dawkowanie i sposób podawania dazatynibu – informacje ogólne

Dazatynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Właściwe dawkowanie tej substancji jest kluczowe dla skuteczności terapii i minimalizacji działań niepożądanych. Leczenie powinno być zawsze rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w rozpoznawaniu i leczeniu białaczki.¹

Różnice w biodostępności między preparatami

Należy zwrócić szczególną uwagę na fakt, że różne preparaty zawierające dazatynib mogą charakteryzować się odmienną biodostępnością. Przykładowo produkt Daruph ma wyższą biodostępność niż inne leki zawierające dazatynib i nie może być stosowany zamiennie z innymi preparatami dazatynibu. Dawka produktu Daruph została zmniejszona o 21% w porównaniu do innych produktów leczniczych zawierających dazatynib w celu uzyskania podobnej ekspozycji.²

W przypadku zamiany pomiędzy produktami leczniczymi zawierającymi dazatynib należy ściśle przestrzegać zaleceń dotyczących dawkowania danego produktu leczniczego.³

Dawkowanie u pacjentów dorosłych

Dawkowanie dazatynibu u pacjentów dorosłych zależy od rodzaju choroby i jej fazy. Poniżej przedstawiono standardowe dawkowanie dla większości preparatów dazatynibu:

• W fazie przewlekłej CML: 100 mg raz na dobę⁴
• W fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL): 140 mg raz na dobę⁵

W przypadku produktu Daruph, ze względu na jego wyższą biodostępność, stosuje się inne dawkowanie:

• W fazie przewlekłej CML: 79 mg raz na dobę⁶
• W fazie akceleracji, mieloblastycznej lub limfoblastycznej postaci przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML, lub w ostrej białaczce limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL): 111 mg raz na dobę⁷

Dawkowanie u dzieci i młodzieży

Zalecane dawkowanie u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL

Dawkowanie u dzieci i młodzieży z przewlekłą białaczką szpikową w fazie przewlekłej (Ph+ CML-CP) lub ostrą białaczką limfoblastyczną (Ph+ ALL) ustala się w zależności od masy ciała pacjenta. Dazatynib podaje się doustnie raz na dobę. Dawkę należy przeliczać co 3 miesiące z uwzględnieniem zmian masy ciała lub częściej, o ile jest to konieczne.⁸

Tabletki powlekane nie są zalecane u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 10 kg. U tych pacjentów należy stosować dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.⁹

<sup data-drug="Daruph" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Tabela 1: Dawkowanie produktu Daruph w postaci tabletek powlekanych u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP lub Ph+ ALL. Masa ciała (kg)a: 10 do mniej niż < 20 kg – Daruph Dawka dobowa (mg): 32 mg. Masa ciała (kg)a: 20 do mniej niż < 30 kg – Daruph Dawka dobowa (mg): 48 mg. Masa ciała (kg)a: 30 do mniej niż 10 ¹¹

Biorównoważność preparatów

Preparaty dazatynibu w postaci tabletek powlekanych oraz w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej nie są biorównoważne. Pacjenci, którzy są w stanie połykać tabletki i chcą zmienić stosowanie zawiesiny doustnej na tabletki, lub pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek i chcą zamienić tabletki na zawiesinę doustną, mogą to zrobić pod warunkiem przestrzegania prawidłowych zaleceń dotyczących dawkowania danej postaci farmaceutycznej.¹²

Czas trwania leczenia

W badaniach klinicznych leczenie dazatynibem u dorosłych z Ph+ CML-CP, w fazie akceleracji, z mieloblastyczną lub limfoblastyczną postacią przełomu blastycznego (faza zaawansowana) CML lub z Ph+ ALL oraz u dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP prowadzono do czasu progresji choroby lub wystąpienia nietolerancji leczenia przez pacjenta.¹³

Nie badano wpływu zaprzestania leczenia po osiągnięciu cytogenetycznej lub molekularnej odpowiedzi [w tym pełnej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR), większej odpowiedzi molekularnej (MMR) i MR4.5] na odległe skutki choroby.¹⁴

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL dazatynib stosowano w sposób ciągły, w uzupełnieniu do kolejnych bloków chemioterapii podstawowej, maksymalnie przez dwa lata. U pacjentów, którzy przechodzą następnie przeszczepienie komórek macierzystych, dazatynib można podawać dodatkowo przez rok po przeszczepieniu.¹⁵

Modyfikacja dawkowania

Zwiększanie dawki

W badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML oraz z Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 140 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub do 180 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL) u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej stosując zalecaną dawkę początkową.¹⁶

W przypadku produktu Daruph, w badaniach klinicznych obejmujących pacjentów dorosłych z CML i Ph+ ALL zezwalano na zwiększenie dawki do 111 mg raz na dobę (faza przewlekła CML) lub 142 mg raz na dobę (faza zaawansowana CML lub Ph+ ALL).¹⁷

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, u których nie uzyskano odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej i molekularnej w zalecanych punktach w czasie, zgodnie z aktualnymi wytycznymi terapeutycznymi, zaleca się zwiększenie dawki według poniższej tabeli, pod warunkiem że pacjenci tolerują leczenie.¹⁸

^{19 20}

Nie zaleca się zwiększania dawki u dzieci i młodzieży z Ph+ ALL, gdyż u tych pacjentów dazatynib podaje się w skojarzeniu z chemioterapią.²¹

Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości

W przypadku wystąpienia zahamowania czynności szpiku kostnego podczas badań klinicznych stosowano przerwy w dawkowaniu, zmniejszenie dawki lub zakończenie terapii. Stosowano także, w zależności od wskazań, przetoczenia masy czerwonokrwinkowej oraz przetoczenia płytek krwi. U pacjentów z przedłużającym się zahamowaniem czynności szpiku kostnego stosowano hematopoetyczny czynnik wzrostu.²²

Poniżej przedstawiono wytyczne dotyczące dostosowania dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych pacjentów:

<sup data-drug="Daruph" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych. 1. Przerwać leczenie do czasu uzyskania ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek < 50 x 10⁹/l. 2. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce. 3. W przypadku spadku liczby płytek krwi < 25 x 10⁹/l oraz (lub) ANC 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 63 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. 4. Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i z Ph+ ALL (dawka początkowa 111 mg raz na dobę). ANC < 0,5 x 10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi 23 <sup data-drug="Dasatinib Alvogen" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Tabela 3.: Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości u dorosłych. Dorośli z CML w fazie przewlekłej (dawka początkowa 100 mg raz na dobę). ANC<0,5×10⁹/l i (lub) liczba płytek < 50 x 10⁹/l. Przerwać leczenie do czasu, gdy ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l oraz liczba płytek krwi ≥50xl0⁹/l. Ponownie rozpocząć leczenie w pierwotnej dawce. W przypadku spadku liczby płytek krwi < 25 x 10⁹/l oraz (lub) ANC 7 dni, powtórzyć postępowanie podane w punkcie 1 i włączyć leczenie w mniejszej dawce, 80 mg raz na dobę w przypadku drugiego epizodu. W przypadku trzeciego epizodu należy zmniejszyć dawkę do 50 mg raz na dobę (u nowo zdiagnozowanych pacjentów) lub zaprzestać leczenia u pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie zawierające imatynib. Dorośli z CML w fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego i Ph+ ALL (dawka początkowa 140 mg raz na dobę). ANC<0,5×10⁹/l i (lub) liczba płytek krwi 24

W przypadku dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP stosuje się poniższe wytyczne dotyczące dostosowania dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości:

²⁵

U dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP, w przypadku nawrotu neutropenii lub małopłytkowości stopnia ≥3 w trakcie całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR), należy przerwać stosowanie dazatynibu i później można wznowić leczenie w zmniejszonej dawce. Jeśli konieczne, należy stosować tymczasowe zmniejszenie dawki w przypadku cytopenii pośrednich stopni i odpowiedzi terapeutycznej.²⁶

U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL w przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej stopnia 1 do 4 nie zaleca się modyfikacji dawki. Jeśli kolejny blok leczenia opóźni się o ponad 14 dni z powodu neutropenii i (lub) małopłytkowości, leczenie dazatynibem należy przerwać i wznowić w tej samej dawce po rozpoczęciu kolejnego bloku leczenia.²⁷

Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego <10%, leczenie dazatynibem należy przerwać do czasu, gdy ANC >500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.<sup data-drug="Daruph" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Jeśli neutropenia i (lub) małopłytkowość będą się utrzymywać i nastąpi opóźnienie kolejnego bloku leczenia o następne 7 dni, należy ocenić komórkowość i odsetek blastów w szpiku kostnym. W przypadku komórkowości szpiku kostnego 500/μl (0,5 x 10⁹/l), kiedy to można będzie wznowić leczenie pełną dawką. W przypadku komórkowości szpiku kostnego >10%, można rozważyć wznowienie leczenia dazatynibem.”>28

Niehematologiczne działania niepożądane

Jeśli po podaniu dazatynibu wystąpi umiarkowane, stopnia 2., niehematologiczne działanie niepożądane, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego lub powrotu do stanu wyjściowego. Jeśli działanie niepożądane wystąpiło pierwszy raz, należy wznowić leczenie podając tę samą dawkę. Jeśli działanie niepożądane pojawia się kolejny raz należy zmniejszyć dawkę.²⁹

W przypadku wystąpienia ciężkiego niehematologicznego działania niepożądanego stopnia 3. lub 4. w związku ze stosowaniem dazatynibu, należy przerwać leczenie do czasu ustąpienia działania niepożądanego. Następnie, jeśli jest to wskazane, można powrócić do leczenia z zastosowaniem zmniejszonej dawki w zależności od początkowej ciężkości zdarzenia niepożądanego.³⁰

Wysięk w jamie opłucnej

Jeśli stwierdzi się wysięk w jamie opłucnej, należy przerwać leczenie dazatynibem do czasu, gdy pacjent zostanie przebadany, ustąpią objawy lub pacjent powróci do stanu wyjściowego. Jeśli nie nastąpi poprawa w okresie około tygodnia należy rozważyć podanie leków moczopędnych lub glikokortykosteroidów lub obu jednocześnie.³¹

Po wyleczeniu pierwszego epizodu należy rozważyć wznowienie podawania dazatynibu w tej samej dawce. Po wyleczeniu kolejnego epizodu należy wznowić podawanie dazatynibu w dawce o 1 poziom mniejszej. W przypadku wyleczenia ciężkiego epizodu (stopnia 3. lub 4.) leczenie można wznowić w zmniejszonej dawce w zależności od początkowej ciężkości działania niepożądanego.³²

Zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 i soku grejpfrutowego z dazatynibem. Jeśli to możliwe, należy wybrać do jednoczesnego stosowania inny lek, który nie ma działania hamującego enzymy lub który hamuje enzymy jedynie minimalnie.³³

Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie dazatynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki:

^{34 35}

W przypadku pacjentów przyjmujących dazatynib w dawce 60 mg lub 40 mg na dobę (lub Daruph w dawce 48 mg lub 32 mg na dobę) należy rozważyć przerwanie podawania dazatynibu do czasu odstawienia inhibitora CYP3A4, bądź też zamianę na mniejszą dawkę w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej.³⁶

Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można wznowić stosowanie dazatynibu.³⁷

Zmniejszone dawki dazatynibu powinny sprawić, że pole pod krzywą (AUC) znajdzie się w zakresie obserwowanym bez inhibitorów CYP3A4, jednak nie są dostępne dane kliniczne dotyczące takich zmian dawek u pacjentów stosujących silne inhibitory CYP3A4.³⁸

Jeśli leczenie dazatynibem nie będzie tolerowane po zmniejszeniu dawki, należy odstawić silny inhibitor CYP3A4 lub przerwać leczenie dazatynibem do momentu odstawienia inhibitora. Po odstawieniu inhibitora wymagany jest okres eliminacji leku trwający około 1 tygodnia, a następnie można zwiększyć dawkę dazatynibu.³⁹

Szczególne populacje pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Nie obserwowano u tych pacjentów żadnych klinicznie istotnych różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u osób w podeszłym wieku.⁴⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim mogą otrzymywać zalecaną dawkę początkową. Jednakże, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby dazatynib należy stosować z ostrożnością.⁴¹

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z zastosowaniem dazatynibu u pacjentów z niewydolnością nerek. Z badań wykluczano nowo zdiagnozowanych pacjentów z CML w fazie przewlekłej ze stężeniem kreatyniny w surowicy >3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 razy większym niż górna granica normy. ^{3 razy większym niż górna granica normy oraz pacjentów z opornością lub nietolerancją na wcześniejsze leczenie imatynibem ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy większym niż górna granica normy).”>42}

Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi <4%, dlatego u pacjentów z niewydolnością nerek nie należy spodziewać się zmniejszenia całkowitego klirensu ogólnoustrojowego.<sup data-drug="Daruph" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Klirens nerkowy dazatynibu i jego metabolitów wynosi 43

Sposób podawania

Dazatynib musi być podawany doustnie. Nie wolno rozkruszać, dzielić lub żuć tabletek powlekanych, aby zachować zgodność dawkowania i zminimalizować ryzyko narażenia skóry na kontakt z lekiem; tabletki muszą być połykane w całości.⁴⁴

Tabletek powlekanych nie należy rozdrabniać, ponieważ ekspozycja u pacjentów przyjmujących tabletkę w postaci rozdrobnionej jest mniejsza niż u tych, którzy połykają ją w całości.⁴⁵

Dazatynib w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej dostępny jest również dla dzieci i młodzieży z Ph+ CML-CP i Ph+ ALL oraz dla dorosłych pacjentów z CML-CP, którzy nie są w stanie połykać tabletek.⁴⁶

Dazatynib może być podawany niezależnie od posiłków i należy podawać go o tej samej porze rano lub wieczorem.⁴⁷

Produktu dazatynibu nie należy stosować z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym, ze względu na możliwość interakcji.⁴⁸

Zmiany kwasowości żołądka a wchłanianie dazatynibu

Stężenie dazatynibu w osoczu może być zmniejszone u pacjentów ze zmniejszoną kwasowością żołądka (achlorhydria/hipochlorhydria). W takich sytuacjach może być konieczne dostosowanie dawki.⁴⁹