Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Dazatynib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania dazatynibu

Dazatynib jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) oraz ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia (Ph+ ALL). Stosowanie dazatynibu wiąże się z szeregiem potencjalnych zagrożeń i wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności, które przedstawiono poniżej. Właściwe monitorowanie pacjentów podczas terapii tą substancją ma kluczowe znaczenie dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia.¹

Klinicznie istotne interakcje lekowe

Dazatynib jest zarówno substratem, jak i inhibitorem cytochromu P450 (CYP3A4), co stwarza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten enzym lub wpływającymi na jego aktywność.²

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP3A4

Należy unikać równoczesnego stosowania dazatynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak:³

• Ketokonazol
• Itrakonazol
• Erytromycyna
• Klarytromycyna
• Rytonawir
• Telitromycyna
• Sok grejpfrutowy

⁴

Jednoczesne stosowanie tych substancji może zwiększać ekspozycję na dazatynib, co potencjalnie zwiększa ryzyko działań niepożądanych.⁵

Jednoczesne stosowanie z induktorami CYP3A4

Leki indukujące CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać ekspozycję na dazatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego. Należy unikać stosowania następujących leków:⁶

• Deksametazon
• Fenytoina
• Karbamazepina
• Ryfampicyna
• Fenobarbital
• Produkty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

⁷

U pacjentów wymagających leczenia dazatynibem należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym CYP3A4.⁸

Jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A4

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:⁹

• Astemizol
• Terfenadyna
• Cisapryd
• Pimozyd
• Chinidyna
• Beprydyl
• Alkaloidy sporyszu (ergotamina, dihydroergotamina)

¹⁰

Leki wpływające na pH żołądka

Zmniejszona kwasowość żołądka może wpływać na stężenie dazatynibu w osoczu. Do uwolnienia substancji czynnej wymagane jest środowisko kwaśne, dlatego wchłanianie może być zmniejszone u pacjentów z wysokim pH żołądka lub achlorhydrią, np. po zastosowaniu:¹¹

• Leków zobojętniających
• Antagonistów receptora histaminowego H2
• Inhibitorów pompy protonowej

Wchłanianie może być również zmniejszone w niektórych stanach chorobowych, takich jak:¹²

• Zanikowe zapalenie żołądka
• Niedokrwistość złośliwa
• Przewlekłe zakażenie Helicobacter pylori
• Po zabiegach chirurgicznych (wagotomia, gastrektomia)

W celu zminimalizowania wpływu zmniejszonej ekspozycji na dazatynib zaleca się:¹³

• Przyjmowanie antagonistów receptora H2 oraz inhibitorów pompy protonowej 2 godziny po podaniu dazatynibu
• Leki zawierające wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu powinny być podawane do 2 godzin przed lub w 2 godziny po podaniu dazatynibu

¹⁴

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Stosowanie dazatynibu wiąże się z wystąpieniem niedokrwistości, neutropenii oraz małopłytkowości. Objawy te występują wcześniej i częściej u pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL niż u pacjentów z CML w fazie przewlekłej.¹⁵

Zaleca się następujący schemat monitorowania morfologii krwi z rozmazem (CBC):¹⁶

• U dorosłych pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub z Ph+ ALL: co tydzień przez pierwsze 2 miesiące leczenia, następnie co miesiąc lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• U dorosłych i młodzieży z CML w fazie przewlekłej: co 2 tygodnie przez 12 tygodni, następnie co 3 miesiące lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi
• U dzieci i młodzieży z Ph+ ALL leczonych dazatynibem w skojarzeniu z chemioterapią: przed rozpoczęciem każdego bloku chemioterapii oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; w trakcie konsolidacyjnych bloków chemioterapii badanie co 2 dni aż do ustąpienia objawów

¹⁷

Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest zazwyczaj odwracalne i ustępuje po tymczasowym wstrzymaniu podawania dazatynibu lub po zmniejszeniu dawki.¹⁸

Krwawienie

U pacjentów leczonych dazatynibem istnieje ryzyko wystąpienia krwawienia. W badaniach klinicznych zaobserwowano:¹⁹

• Krwawienie stopnia 3. lub 4. u 1% pacjentów z CML w fazie przewlekłej
• Ciężkie krwawienie w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u 1% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej, w jednym przypadku zakończone zgonem i związane z małopłytkowością stopnia 4.
• Krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. u 6% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej
• Inne krwawienia stopnia 3. lub 4. u 2% pacjentów z CML w fazie zaawansowanej

²⁰

Większość działań niepożądanych związanych z krwawieniem u pacjentów była związana z małopłytkowością stopnia 3. lub 4. Badania in vitro i in vivo sugerują, że dazatynib wpływa w odwracalny sposób na aktywację płytek krwi.²¹

Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których konieczne jest stosowanie leków hamujących czynność płytek krwi lub leków przeciwzakrzepowych.²²

Retencja płynów

Leczenie dazatynibem może prowadzić do retencji płynów. W badaniu III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, retencję płynów stopnia 3. lub 4. obserwowano u 5% pacjentów leczonych dazatynibem w porównaniu do 1% pacjentów leczonych imatynibem po co najmniej 60 miesiącach obserwacji.²³

U pacjentów z CML w fazie zaawansowanej lub Ph+ ALL otrzymujących dazatynib w zalecanej dawce, obserwowano:²⁴

• Retencję płynów stopnia 3. lub 4. u 8% pacjentów
• Wysięk w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. u 7% pacjentów
• Wysięk do osierdzia u 1% pacjentów
• Niekardiogenny obrzęk płuc stopnia 3. lub 4. i nadciśnienie płucne u 1% pacjentów

U pacjentów z objawami przypominającymi wysięk w jamie opłucnej, takimi jak duszność lub suchy kaszel, należy wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej.²⁵ W przypadku wysięku w jamie opłucnej stopnia 3. lub 4. konieczny może być drenaż jamy opłucnej i podanie tlenu.²⁶

Działania niepożądane związane z retencją płynów były zazwyczaj leczone objawowo, z zastosowaniem leków moczopędnych i krótkich kursów glikokortykosteroidów.²⁷

U pacjentów w wieku 65 lat i starszych wystąpienie wysięku opłucnowego, duszności, kaszlu, wysięku osierdziowego i zastoinowej niewydolności serca jest bardziej prawdopodobne niż u młodszych pacjentów i dlatego należy ich dokładnie monitorować.²⁸

Tętnicze nadciśnienie płucne (TNP)

W związku z leczeniem dazatynibem zgłaszano przypadki tętniczego nadciśnienia płucnego (przedwłośniczkowego tętniczego nadciśnienia płucnego), potwierdzonego poprzez cewnikowanie prawej komory i przedsionka serca.²⁹ TNP było zgłaszane po rozpoczęciu leczenia dazatynibem, w tym po ponad roku leczenia.³⁰

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem należy:³¹

• Ocenić, czy u pacjentów nie występują objawy podstawowej choroby sercowo-płucnej
• Wykonać badanie echokardiograficzne u każdego pacjenta z objawami choroby serca
• Rozważyć wykonanie badania echokardiograficznego u pacjentów z czynnikami ryzyka choroby serca lub płuc

U pacjentów, u których po rozpoczęciu leczenia wystąpiła duszność i zmęczenie, należy:³²

• Ocenić czynniki etiologiczne (wysięk w jamie opłucnej, obrzęk płuc, niedokrwistość, nacieki w płucach)
• Zmniejszyć dawkę dazatynibu lub przerwać leczenie podczas przeprowadzania oceny
• W przypadku braku wyjaśnienia przyczyny lub braku poprawy po przerwaniu leczenia, rozważyć rozpoznanie TNP

W przypadku potwierdzenia TNP, należy na stałe zaprzestać leczenia dazatynibem. Dalszą obserwację należy prowadzić zgodnie z wytycznymi dotyczącymi standardowego postępowania.³³ U pacjentów z TNP leczonych dazatynibem obserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych i klinicznych po odstawieniu leku.³⁴

Wydłużenie odstępu QT

Badania in vitro wskazują, że dazatynib może wydłużać czas repolaryzacji komór serca (odstęp QT).³⁵ W badaniu klinicznym III fazy u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej zaobserwowano:³⁶

• Wydłużenie odcinka QTc jako działanie niepożądane stwierdzono u <1% pacjentów
• Mediana zmian QTcF w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiła 3,0 msec u pacjentów leczonych dazatynibem (w porównaniu do 8,2 msec u pacjentów leczonych imatynibem)
• U <1% pacjentów stwierdzono QTcF > 500 msec

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów, którzy mają wydłużony odstęp QTc lub u których może dojść do jego wydłużenia. Dotyczy to w szczególności pacjentów z:³⁷

• Hipokalemią lub hipomagnezemią
• Wrodzonym wydłużeniem odstępu QT
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub inne leki powodujące wydłużenie odstępu QT
• Leczonych dużą dawką skumulowaną antracykliny

Przed podaniem dazatynibu należy skorygować niedobór potasu oraz magnezu.³⁸

Działania niepożądane związane z sercem

Dazatynib badano w randomizowanym badaniu klinicznym u pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie przewlekłej, w tym u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów otrzymujących dazatynib stwierdzono następujące działania niepożądane:³⁹

• Zastoinowa niewydolność serca/zaburzenia czynności serca
• Wysięk osierdziowy
• Zaburzenia rytmu serca
• Kołatanie serca
• Wydłużenie odstępu QT
• Zawał serca (w tym zakończony zgonem)

Działania niepożądane związane z sercem występowały zdecydowanie częściej u pacjentów z czynnikami ryzyka lub chorobą serca w wywiadzie.⁴⁰

Pacjentów z czynnikami ryzyka (np. nadciśnienie, hiperlipidemia, cukrzyca) lub z chorobą serca w wywiadzie (np. wcześniejsza przezskórna interwencja wieńcowa, udokumentowana choroba naczyń wieńcowych) należy dokładnie monitorować w kierunku objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych z niewydolnością serca.⁴¹

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych takich jak ból w klatce piersiowej, duszność i obfite pocenie się, zaleca się przerwanie podawania dazatynibu i rozważenie konieczności zastosowania alternatywnego, swoistego leczenia CML.⁴²

Po powrocie do zdrowia, przed wznowieniem podawania dazatynibu, należy wykonać ocenę czynnościową. Lek można podać w niezmienionej dawce w przypadku działań niepożądanych łagodnych do umiarkowanych (≤ stopnia 2.), a w przypadku ciężkich działań niepożądanych (≥ stopnia 3.) w zmniejszonej dawce.⁴³

Należy zaznaczyć, że pacjenci z niewyrównaną lub poważną chorobą układu sercowo-naczyniowego nie byli włączani do badań klinicznych.⁴⁴

Mikroangiopatia zakrzepowa (TMA)

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym dazatynib, związane są z mikroangiopatią zakrzepową (TMA).⁴⁵ W przypadku gdy u pacjenta stosującego dazatynib wyniki badań laboratoryjnych lub klinicznych wskazują na wystąpienie TMA, należy:⁴⁶

• Przerwać leczenie dazatynibem
• Przeprowadzić dokładną ocenę TMA, w tym oznaczenie aktywności ADAMTS13 i przeciwciał przeciwko ADAMTS13
• Nie wznawiać leczenia dazatynibem w przypadku zwiększonego miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13 w połączeniu z niską aktywnością ADAMTS13

⁴⁷

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL.⁴⁸ Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem:⁴⁹

• Należy wykonać badania pod kątem zakażenia wirusem HBV
• U pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą) i w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia wirusem HBV w trakcie leczenia, należy skonsultować się z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B

Nosiciele wirusa HBV leczeni dazatynibem powinni być ściśle monitorowani pod kątem oznak i objawów aktywnego zakażenia wirusem HBV podczas całego okresu leczenia oraz przez kilka miesięcy po jego zakończeniu.⁵⁰

Wpływ na wzrost i rozwój dzieci i młodzieży

W badaniach z udziałem dzieci i młodzieży oceniających stosowanie dazatynibu u pacjentów z Ph+ CML-CP po co najmniej 2 latach leczenia zaobserwowano zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, dotyczące wzrostu kości i rozwoju, u 4,6% pacjentów.⁵¹ Przypadki te obejmowały:⁵²

• Opóźnienie zrastania się nasad kości
• Osteopenię
• Opóźnienie wzrostu
• Ginekomastię

W badaniach oceniających stosowanie dazatynibu w skojarzeniu z chemioterapią u dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną Ph+ ALL, po maksymalnie 2 latach leczenia zdarzenia niepożądane dotyczące wzrostu kości i rozwoju zgłoszono u 0,6% pacjentów (osteopenia stopnia 1).⁵³

U dzieci i młodzieży leczonych dazatynibem obserwowano opóźnienie wzrostu. Po maksymalnie 2 latach leczenia zaobserwowano trend spadkowy oczekiwanego wzrostu w takim samym stopniu, jak przy zastosowaniu samej chemioterapii, bez wpływu na oczekiwaną wagę i BMI oraz bez związku z zaburzeniami hormonalnymi lub nieprawidłowościami w innych parametrach laboratoryjnych.⁵⁴

Zaleca się monitorowanie wzrostu i rozwoju kości u dzieci i młodzieży.⁵⁵

Substancje pomocnicze o znanym działaniu

Laktoza: Produkt leczniczy zawiera laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.⁵⁶