Interakcje
Dazatynib

Interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi

Dazatynib jest substancją aktywną o złożonym profilu interakcji metabolicznych i farmakokinetycznych. Jako substrat enzymu CYP3A4, dazatynib jest zaangażowany w liczne interakcje z lekami i substancjami wpływającymi na aktywność tego enzymu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis potencjalnych interakcji dazatynibu z innymi produktami leczniczymi, z uwzględnieniem mechanizmów interakcji oraz ich znaczenia klinicznego.¹

Substancje zwiększające stężenie dazatynibu w osoczu

Badania in vitro jednoznacznie wykazały, że dazatynib jest substratem dla enzymu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie dazatynibu z lekami lub substancjami o silnym działaniu hamującym na CYP3A4 może prowadzić do znacznego zwiększenia ekspozycji na dazatynib. Do takich inhibitorów należą między innymi:²

• Leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
• Leki przeciwwirusowe: rytonawir
• Inne substancje: sok grejpfrutowy

³

Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na dazatynib i potencjalnego nasilenia działań niepożądanych, nie zaleca się ogólnoustrojowego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 u pacjentów przyjmujących dazatynib.⁴

Istotnym aspektem farmakokinetyki dazatynibu jest również jego wiązanie z białkami osocza. Badania in vitro wskazują, że w stężeniach istotnych klinicznie, dazatynib wiąże się z białkami osocza w około 96%. Nie wykonano jednak dokładnych badań oceniających interakcje dazatynibu z innymi produktami leczniczymi wiążącymi się z białkami osocza. Potencjał wypierania dazatynibu z połączeń z białkami przez inne leki i jego kliniczne znaczenie nie są w pełni poznane.⁵

Substancje zmniejszające stężenie dazatynibu w osoczu

Induktory enzymu CYP3A4 mogą znacząco obniżać stężenie dazatynibu w osoczu. W badaniu, w którym dazatynib był podawany po uprzednim 8-dniowym stosowaniu ryfampicyny (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg wieczorem, zaobserwowano dramatyczne zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) dazatynibu o 82%. Podobny efekt mogą wywoływać inne leki i substancje indukujące aktywność CYP3A4, takie jak:⁶

• Kortykosteroidy: deksametazon
• Leki przeciwpadaczkowe: fenytoina, karbamazepina, fenobarbital
• Antybiotyki: ryfampicyna
• Produkty roślinne: preparaty zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum)

⁷

Ze względu na znaczne obniżenie stężenia dazatynibu w osoczu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z dazatynibem. U pacjentów, u których konieczne jest stosowanie ryfampicyny lub innych induktorów CYP3A4, należy rozważyć zastosowanie alternatywnych leków o słabszym działaniu indukującym enzymy.⁸

Warto zaznaczyć, że jednoczesne stosowanie deksametazonu, słabego induktora CYP3A4, z dazatynibem jest dozwolone. Przewiduje się, że w takim przypadku AUC dazatynibu zmniejszy się o około 25%, co prawdopodobnie nie ma istotnego znaczenia klinicznego.⁹

Wpływ leków wpływających na pH żołądka

Antagoniści receptora H2 i inhibitory pompy protonowej

Długotrwałe hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego przez antagonistów receptora histaminowego typu 2 (H2) lub inhibitory pompy protonowej (IPP) może istotnie zmniejszać biodostępność dazatynibu. Badania wykazały, że podanie famotydyny (antagonista receptora H2) 10 godzin przed pojedynczą dawką dazatynibu zmniejszało ekspozycję na dazatynib aż o 61%.¹⁰

Podobne efekty zaobserwowano w przypadku omeprazolu (inhibitor pompy protonowej). W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dawkę 100 mg dazatynibu w 22 godziny po 4-dniowym podawaniu 40 mg omeprazolu w stanie stacjonarnym, stwierdzono zmniejszenie wartości AUC dazatynibu o 43% i wartości Cmax o 42%.¹¹

U pacjentów leczonych dazatynibem, zamiast stosowania antagonistów receptora H2 lub inhibitorów pompy protonowej, zaleca się rozważenie podawania leków zobojętniających sok żołądkowy, z zachowaniem odpowiedniego odstępu czasowego między ich podaniem a przyjęciem dazatynibu (patrz poniżej).¹²

Leki zobojętniające sok żołądkowy

Dane z badań nieklinicznych wskazują, że rozpuszczalność dazatynibu zależy od pH środowiska. Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających zawierających wodorotlenek glinu/wodorotlenek magnezu z dazatynibem u zdrowych ochotników powodowało zmniejszenie AUC pojedynczej dawki dazatynibu o 55%, a Cmax o 58%.¹³

Co istotne, gdy leki zobojętniające były podawane 2 godziny przed pojedynczą dawką dazatynibu, nie obserwowano żadnych istotnych zmian w stężeniu lub ekspozycji na dazatynib. Dlatego zaleca się, aby leki zobojętniające sok żołądkowy były podawane co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po podaniu dazatynibu.¹⁴

Wpływ dazatynibu na inne substancje lecznicze

Dazatynib może zwiększać ekspozycję na substancje będące substratami enzymu CYP3A4. Udowodniono to w badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, w którym podanie dazatynibu w dawce 100 mg zwiększało ekspozycję na symwastatynę (znany substrat CYP3A4), zwiększając AUC o 20% oraz Cmax o 37%.¹⁵

Nie można wykluczyć, że działanie to może być silniejsze po wielokrotnym podaniu dazatynibu. Dlatego zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu dazatynibu z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak:¹⁶

• Leki przeciwalergiczne: astemizol, terfenadyna
• Lek prokinetyczny: cyzapryd
• Lek przeciwpsychotyczny: pimozyd
• Leki przeciwarytmiczne: chinidyna, beprydyl
• Alkaloidy sporyszu: ergotamina, dihydroergotamina

¹⁷

Z badań in vitro wynika również możliwe ryzyko interakcji dazatynibu z substratami CYP2C8, takimi jak leki przeciwcukrzycowe z grupy glitazonów.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Nie przeprowadzono szczegółowych badań oceniających bezpośrednie interakcje dazatynibu z alkoholem. Należy jednak wziąć pod uwagę następujące potencjalne oddziaływania:

• Konkurencja o metabolizm wątrobowy – zarówno alkohol, jak i dazatynib są metabolizowane w wątrobie, choć głównie przez różne enzymy. Alkohol jest przede wszystkim metabolizowany przez dehydrogenazę alkoholową, natomiast dazatynib przez CYP3A4.
• Zwiększone ryzyko hepatotoksyczności – przewlekłe spożywanie alkoholu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby podczas stosowania dazatynibu, który sam może wykazywać potencjalne działanie hepatotoksyczne.
• Wpływ na układ pokarmowy – alkohol może nasilać podrażnienie błony śluzowej żołądka, co w połączeniu z podobnym działaniem dazatynibu może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego.
• Wpływ na układ krwiotwórczy – długotrwałe spożywanie alkoholu może wpływać na funkcję szpiku kostnego, co może teoretycznie nasilać mielosupresyjne działanie dazatynibu.

Ze względu na brak jednoznacznych danych klinicznych dotyczących interakcji dazatynibu z alkoholem, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas terapii dazatynibem. W przypadku wątpliwości pacjent powinien skonsultować się z lekarzem prowadzącym.

Specjalne populacje pacjentów

Warto podkreślić, że badania dotyczące interakcji dazatynibu z innymi lekami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie ma dostępnych danych dotyczących specyfiki interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.¹⁹