Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Celiprolol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania celiprololu

Celiprolol jest substancją czynną należącą do grupy beta-blokerów, dla której przeprowadzono szereg badań przedklinicznych w celu oceny bezpieczeństwa jej stosowania. Badania te obejmowały standardowe procedury oceny farmakologicznej bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.^{1 2}

Potencjał mutagogenny, rakotwórczość i teratogenność

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych, celiprolol nie wykazywał działania mutagennego, rakotwórczego ani teratogennego, co potwierdza bezpieczeństwo substancji pod kątem tych istotnych parametrów toksykologicznych.³

Badania toksyczności dawkowania

W badaniach przedklinicznych stosowano wysokie dawki celiprololu, które znacznie przekraczały dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Najwyższe doustne dawki stosowane w badaniach na zwierzętach wynosiły 2000 mg/kg/dobę u myszy i 400 mg/kg/dobę u szczurów.⁴ Dla porównania, przy dawce terapeutycznej 400 mg celiprololu (Celiprolol Vitabalans), człowiek o średniej masie ciała jest narażony na działanie około 5,5 mg/kg/dobę, co stanowi ułamek dawek stosowanych w badaniach przedklinicznych.⁵

Dawka śmiertelna po pojedynczym podaniu doustnym została określona w badaniach i wynosi w przybliżeniu:

• 2000 mg/kg u myszy
• 3800 mg/kg u szczurów
• 1500 mg/kg u psów

⁶

Wpływ na płodność i ciążę

W badaniach na szczurach zastosowanie celiprololu w dawce 320 mg/kg/dobę nie wpłynęło negatywnie na płodność ani przebieg ciąży, co potwierdza bezpieczeństwo substancji w kontekście rozrodczości.⁷

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

Badania krótkoterminowe

W trzymiesięcznych badaniach przeprowadzonych na szczurach, dawka 20 mg/kg/dobę nie powodowała zmian w zachowaniu zwierząt ani zmian w parametrach krwi i moczu.⁸ Zmiany w liczbie krwinek obserwowane przy stosowaniu dawek do 150 mg/kg/dobę były klinicznie nieistotne.⁹

Przy dawce 400 mg/kg/dobę u szczurów obserwowano następujące odwracalne efekty:

• Zwiększenie apetytu
• Zwiększenie diurezy
• Zwiększenie spożycia wody
• Obrzęk nóg
• Senność
• Wzrost stężenia potasu i nieorganicznego fosforu we krwi

¹⁰

Wszystkie wymienione wyżej zmiany ustąpiły całkowicie w ciągu miesiąca od zaprzestania podawania leku, co świadczy o ich odwracalności.¹¹

Badania długoterminowe

W dwunastomiesięcznych badaniach na szczurach, dawki celiprololu wynoszące 200 mg/kg/dobę powodowały odwracalne zmiany w zachowaniu i wartościach elementów morfotycznych krwi, podobne do opisanych wcześniej, a także zmniejszenie masy ciała. Warto podkreślić, że zmiany te nie powodowały zwiększonej śmiertelności zwierząt.¹²

W dwunastomiesięcznych badaniach na psach, stosowanie celiprololu w dawce 200 mg/kg/dobę skutkowało następującymi zmianami:

• Zmniejszenie częstości akcji serca
• Ograniczenie ruchliwości
• Zwiększenie wydzielania śliny
• Zastój trzustkowy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy krwi

¹³

W badaniach nie wykazano patologicznych zmian w narządach ani zmian hematologicznych. Wszystkie obserwowane zmiany miały charakter odwracalny i ustępowały w krótkim czasie od zaprzestania stosowania substancji.¹⁴

W badaniach długoterminowych wykazano, że dawki celiprololu wynoszące 20 mg/kg/dobę u szczurów i 10 mg/kg/dobę u psów były pozbawione jakiejkolwiek toksyczności, co pozwala uznać je za dawki bezpieczne.¹⁵

Właściwości farmakodynamiczne w badaniach przedklinicznych

W dawkach farmakologicznych celiprolol wykazuje działanie rozszerzające na średnie i małe tętnice oraz oskrzeliki. W badaniach na psach obserwowano zwiększony przepływ wieńcowy i nerkowy, a także rozluźnienie dużych naczyń poprzez stymulację receptorów beta2-adrenergicznych. Jednocześnie wykazano, że substancja hamuje efekt chronotropowy i inotropowy agonistów receptorów beta-adrenergicznych zarówno w mięśniu przedsionków, jak i komór.¹⁶

Istotne jest, że celiprolol w dawkach farmakologicznych nie wykazuje efektu stabilizującego błony komórkowe.¹⁷

Właściwości przeciwarytmiczne

W modelach eksperymentalnych u szczurów i chomików celiprolol wykazywał działanie zapobiegające tachykardii, migotaniu komór i nagłej asystolii. Należy jednak zaznaczyć, że w badaniach na psach uzyskano niejednoznaczne wyniki.¹⁸

W modelach arytmii indukowanej chemicznie celiprolol wykazywał działanie przeciwarytmiczne i przeciwmigotaniowe. W badaniach z zastosowaniem elektrycznej stymulacji, dawka 1 mg/kg podana dożylnie podwyższała wartość progową migotania komór. Jednakże dawka 3 mg/kg po podaniu dożylnym w innym eksperymencie nie wykazała istotnego statystycznie wpływu na zapobieganie tachykardii komorowej lub śmierci sercowej.¹⁹

Wpływ na niedokrwiony mięsień sercowy

W doświadczeniu ze zwężeniem tętnicy wieńcowej u psów, celiprolol wykazał korzystne działanie kardioprotekcyjne, obejmujące:

• Normalizację podwyższonego pH
• Zmniejszenie niedokrwienia
• Przywrócenie zdolności skurczowej niedokrwionego mięśnia sercowego

²⁰