Właściwości farmakokinetyczne
Celekoksyb

Właściwości farmakokinetyczne celekoksybu

Celekoksyb, jako selektywny inhibitor COX-2, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej. Poniżej omówiono szczegółowo poszczególne aspekty farmakokinetyki tej substancji, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Celekoksyb charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiąga po około 2-3 godzinach od podania. Warto zwrócić uwagę na wpływ posiłku na parametry wchłaniania leku – przyjmowanie celekoksybu wraz z posiłkiem, szczególnie bogatotłuszczowym, powoduje opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę, co skutkuje przesunięciem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) do około 4 godzin.² Jednocześnie biodostępność leku wzrasta o około 20% przy podaniu z posiłkiem.³

Przeprowadzono badania oceniające wpływ sposobu podawania celekoksybu na jego farmakokinetykę. Ustalono, że u zdrowych dorosłych ochotników całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa (mierzona jako wartość AUC) pozostaje niezmienna niezależnie od tego, czy lek przyjmowany jest w postaci nienaruszonej kapsułki, czy też po wysypaniu zawartości kapsułki na mus jabłkowy. W przypadku podania zawartości kapsułki wraz z musem jabłkowym nie stwierdzono istotnych zmian wartości Cmax, Tmax ani T1/2.⁴

Dystrybucja

Celekoksyb w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Wiązanie z białkami w zakresie stężeń terapeutycznych w surowicy wynosi około 97%. Istotne jest, że nie wykazano preferencyjnego wiązania leku z erytrocytami.⁵ Wysoki stopień wiązania z białkami osocza ma znaczenie kliniczne, gdyż wpływa na objętość dystrybucji leku oraz potencjalne interakcje z innymi substancjami silnie wiążącymi się z białkami.

Metabolizm

Metabolizm celekoksybu zachodzi głównie przy udziale enzymu cytochromu P450 2C9 (CYP2C9).⁶ W osoczu zidentyfikowano trzy metabolity celekoksybu, które nie wykazują aktywności inhibicyjnej względem COX-1 lub COX-2. Są to: pierwszorzędowy alkohol, odpowiedni kwas karboksylowy oraz jego koniugat glukuronidowy.⁷

Polimorfizm genetyczny a metabolizm celekoksybu

Istotną kwestią w metabolizmie celekoksybu jest występowanie polimorfizmu genetycznego CYP2C9, który może prowadzić do zmniejszonej aktywności tego enzymu. Szczególnie ważna jest homozygotyczna forma polimorfizmu CYP2C9*3. W badaniach farmakokinetycznych z dawką 200 mg celekoksybu podawaną raz na dobę zdrowym ochotnikom z różnymi genotypami zaobserwowano znaczące różnice w ekspozycji na lek:⁸

• U osób z genotypem CYP2C9*3/*3 mediany Cmax oraz AUC0-24 celekoksybu w 7. dniu leczenia były zwiększone odpowiednio około 4-krotnie i 7-krotnie w porównaniu do innych genotypów (CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3)
• W trzech niezależnych badaniach po podaniu dawki jednorazowej, obejmujących łącznie 5 pacjentów z genotypem CYP2C9*3/*3, wartość AUC0-24 była zwiększona około 3-krotnie w porównaniu do osób z prawidłowym metabolizmem

⁹

Szacuje się, że częstość występowania homozygotycznego genotypu CYP2C9*3/*3 wynosi od 0,3% do 1,0%, w zależności od grupy etnicznej.¹⁰ Ze względu na powyższe różnice, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania celekoksybu pacjentom, u których stwierdzono lub podejrzewa się zaburzenia metabolizmu zależnego od CYP2C9, w oparciu o wcześniejszą historię choroby lub doświadczenia ze stosowaniem innych substratów tego enzymu.¹¹

Populacje specjalne

Różnice etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych celekoksybu pomiędzy osobami w podeszłym wieku rasy afroamerykańskiej i kaukaskiej.¹²

Osoby starsze

U kobiet w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu jest zwiększone o około 100% w porównaniu do młodszej populacji.^{65 lat) stężenie celekoksybu w osoczu zwiększa się o około 100%.”>13} Ten fakt powinien być brany pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u starszych pacjentek.

Zaburzenia czynności wątroby

Obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:¹⁴

• U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby występuje zwiększenie Cmax celekoksybu o 53%, a AUC o 26% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zwiększenie tych parametrów wynosi odpowiednio 41% dla Cmax i 146% dla AUC

¹⁵

Aktywność metaboliczna u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby najlepiej koreluje ze stężeniem albumin.¹⁶ W związku z tym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w osoczu 25-35 g/l) zaleca się rozpoczęcie leczenia celekoksybem od dawki o połowę mniejszej od standardowo zalecanej.¹⁷ Natomiast celekoksyb jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy < 25 g/l), ponieważ nie przeprowadzono odpowiednich badań w tej grupie pacjentów.<sup data-drug="Celebrex" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie albumin w surowicy 18

Zaburzenia czynności nerek

Doświadczenie ze stosowaniem celekoksybu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki celekoksybu w tej grupie pacjentów, jednak duże zmiany parametrów farmakokinetycznych są mało prawdopodobne.¹⁹ Niemniej jednak, zaleca się zachowanie ostrożności podczas podawania celekoksybu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek.²⁰ Należy podkreślić, że ciężka niewydolność nerek stanowi przeciwwskazanie do stosowania celekoksybu.²¹

Eliminacja

Główną drogą eliminacji celekoksybu jest jego metabolizm wątrobowy.²² Jedynie niewielka część dawki (poniżej 1%) jest wydalana w postaci niezmienionej wraz z moczem.²³ Warto zaznaczyć, że różnice osobnicze dotyczące ekspozycji na celekoksyb mogą być nawet dziesięciokrotne.²⁴

Celekoksyb podawany w zakresie dawek terapeutycznych charakteryzuje się farmakokinetyką niezależną od dawki i czasu.²⁵ Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 8 do 12 godzin.²⁶ Stan stacjonarny w surowicy zostaje osiągnięty w ciągu 5 dni leczenia.²⁷