Interakcje
Celekoksyb

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji – celekoksyb

Celekoksyb, selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2 (COX-2), wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi oraz substancjami, które należy uwzględnić podczas planowania terapii. Interakcje te można podzielić na farmakodynamiczne, gdzie dochodzi do wzajemnego oddziaływania na poziomie efektu biologicznego, oraz farmakokinetyczne, gdzie modyfikacji ulega stężenie substancji we krwi.¹

Interakcje farmakodynamiczne

W tej grupie interakcji dochodzi do wzajemnego modyfikowania działania terapeutycznego przez celekoksyb i inne substancje, bez wpływu na ich stężenie w organizmie.²

Leki przeciwzakrzepowe

Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania celekoksybu z lekami przeciwzakrzepowymi. U pacjentów otrzymujących warfarynę lub inne leki o działaniu antyagregacyjnym konieczne jest monitorowanie działania przeciwzakrzepowego, zwłaszcza w pierwszych kilku dniach po rozpoczęciu leczenia lub zmianie dawki celekoksybu. Wynika to ze zwiększonego ryzyka powikłań krwotocznych. W trakcie terapii należy regularnie kontrolować czas protrombinowy (INR), zwłaszcza w początkowym okresie leczenia lub po modyfikacji dawki.³

Opisano przypadki krwawień związanych z wydłużeniem czasu protrombinowego u pacjentów, głównie w podeszłym wieku, przyjmujących jednocześnie warfarynę i celekoksyb. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem, co podkreśla wagę monitorowania terapii.⁴

Leki przeciwnadciśnieniowe

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym celekoksyb, mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych. Dotyczy to inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II, diuretyków i beta-adrenolityków. W przypadku jednoczesnego podawania celekoksybu z tymi lekami może dojść do osłabienia ich działania hipotensyjnego.⁵

Należy szczególnie podkreślić, że ryzyko wystąpienia ostrej niewydolności nerek, która zazwyczaj jest odwracalna, może być zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (np. u pacjentów odwodnionych, leczonych diuretykami lub w podeszłym wieku) podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i/lub diuretyków z NLPZ, w tym z celekoksybem.⁶

Leczenie skojarzone tymi lekami należy stosować z ostrożnością, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Kluczowe jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia pacjenta oraz monitorowanie funkcji nerek zarówno na początku terapii skojarzonej, jak i regularnie w jej trakcie.⁷

W 28-dniowym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stopnia I lub II leczonych lizynoprylem, podawanie celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę nie spowodowało istotnego statystycznie wzrostu średniego dobowego ciśnienia skurczowego ani rozkurczowego w porównaniu do grupy placebo. Jednak podczas ostatniego badania kontrolnego 48% pacjentów przyjmujących celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę uznano za opornych na lizynopryl (oporność definiowano jako ciśnienie rozkurczowe mierzone mankietem ciśnieniowym > 90 mmHg lub wzrost tego parametru o > 10% w stosunku do wartości początkowych) w porównaniu do 27% pacjentów w grupie placebo. Różnica między grupami była istotna statystycznie.⁸

Cyklosporyna i takrolimus

Jednoczesne stosowanie celekoksybu z cyklosporyną lub takrolimusem może nasilać ich nefrotoksyczne działanie. W przypadku konieczności łącznego stosowania tych leków niezbędne jest regularne monitorowanie czynności nerek.⁹

Kwas acetylosalicylowy

Celekoksyb może być stosowany jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego, należy jednak podkreślić, że nie może zastępować kwasu acetylosalicylowego w profilaktyce chorób układu krążenia. W badaniach wykazano, że podobnie jak w przypadku innych NLPZ, podczas stosowania celekoksybu w skojarzeniu z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego ryzyko wystąpienia owrzodzeń przewodu pokarmowego lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego jest większe niż podczas stosowania celekoksybu w monoterapii.¹⁰

Interakcje farmakokinetyczne

W tej grupie interakcji dochodzi do modyfikacji stężenia substancji we krwi lub szybkości jej metabolizmu.¹¹

Wpływ celekoksybu na inne produkty lecznicze

Hamowanie CYP2D6: Celekoksyb jest inhibitorem cytochromu CYP2D6. Stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są substratami tego enzymu, mogą zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania z celekoksybem. Do leków metabolizowanych przez CYP2D6 należą między innymi:¹²

• leki przeciwdepresyjne (trójcykliczne i selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny)
• neuroleptyki
• leki przeciwarytmiczne

¹³

W przypadku tych leków może być konieczne zmniejszenie indywidualnie ustalonej dawki substratu CYP2D6 po rozpoczęciu leczenia celekoksybem lub zwiększenie jej po zakończeniu terapii celekoksybem.¹⁴

W badaniach potwierdzono, że jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę powodowało 2,6-krotne zwiększenie stężenia dekstrometorfanu i 1,5-krotne zwiększenie stężenia metoprololu (substratów CYP2D6) w osoczu. Ten wzrost jest wynikiem hamowania metabolizmu substratów CYP2D6 przez celekoksyb.¹⁵

Hamowanie CYP2C19: W badaniach in vitro wykazano zdolność celekoksybu do hamowania metabolizmu katalizowanego przez cytochrom CYP2C19. Kliniczne znaczenie tych obserwacji nie zostało w pełni określone. Przykładami leków metabolizowanych przez CYP2C19 są:¹⁶

• diazepam
• cytalopram
• imipramina

¹⁷

Doustne środki antykoncepcyjne: W badaniu interakcji celekoksyb nie wywierał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (1 mg noretysteronu/35 µg etynylestradiolu).¹⁸

Glibenklamid/tolbutamid: Celekoksyb nie wpływa w zakresie istotnym klinicznie na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9) lub glibenklamidu.¹⁹

Metotreksat: U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów nie stwierdzono, aby celekoksyb istotnie wpływał na farmakokinetykę (osoczowy lub nerkowy klirens) metotreksatu w dawkach stosowanych w reumatologii. Jednak w przypadku stosowania obu leków jednocześnie, należy rozważyć odpowiednią kontrolę toksycznego działania metotreksatu ze względu na potencjalne ryzyko interakcji.²⁰

Lit: U zdrowych osób jednoczesne stosowanie 200 mg celekoksybu dwa razy na dobę z 450 mg litu dwa razy na dobę powodowało średnie zwiększenie Cmax litu o 16% i pola powierzchni pod krzywą (AUC) litu o 18%. Dlatego należy dokładnie obserwować pacjentów przyjmujących związki litu, zarówno podczas rozpoczynania, jak i po zakończeniu leczenia celekoksybem, aby móc szybko zareagować na objawy toksyczności litu.²¹

Wpływ innych produktów leczniczych na celekoksyb

Pacjenci z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9: U pacjentów z zaburzonym metabolizmem zależnym od cytochromu CYP2C9 oraz zwiększoną ekspozycją na celekoksyb, jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami CYP2C9, np. flukonazolu, może prowadzić do dalszego zwiększenia narażenia na celekoksyb. U tych pacjentów należy unikać leczenia skojarzonego z inhibitorami CYP2C9.²²

Inhibitory i induktory CYP2C9: Ponieważ celekoksyb jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP2C9, należy zmniejszyć o połowę jego dawkę u pacjentów otrzymujących flukonazol, który jest silnym inhibitorem CYP2C9. Badania wykazały, że jednoczesne zastosowanie pojedynczej dawki 200 mg celekoksybu i 200 mg raz na dobę flukonazolu powodowało średnie zwiększenie Cmax celekoksybu o 60% i AUC o 130%.²³

Z kolei jednoczesne stosowanie induktorów CYP2C9, takich jak ryfampicyna, karbamazepina i barbiturany, może obniżać stężenie celekoksybu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leczenia.²⁴

Ketokonazol i leki zobojętniające: Nie zaobserwowano, aby ketokonazol lub leki zobojętniające wpływały na farmakokinetykę celekoksybu.²⁵

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia celekoksybem wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol etylowy może nasilać działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem NLPZ, w tym celekoksybu. Jednoczesne spożycie alkoholu i przyjmowanie celekoksybu zwiększa ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego, ponieważ obie substancje mogą uszkadzać błonę śluzową żołądka i jelit.

Ponadto, zarówno alkohol, jak i celekoksyb są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do nasilenia hepatotoksyczności. Pacjentom stosującym celekoksyb należy zalecić ograniczenie spożycia alkoholu lub jego całkowite unikanie w trakcie terapii, aby zmniejszyć ryzyko poważnych działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących interakcji celekoksybu z innymi lekami uczestniczyły wyłącznie osoby dorosłe. Obecnie brak jest danych na temat interakcji u dzieci i młodzieży.²⁶