Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Celekoksyb

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie celekoksybu

Celekoksyb, jako substancja aktywna stosowana w lekach takich jak Aclexa, Celbic, Celebrex, Elecoxel czy Zelsiglat, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej bezpieczeństwa. Dane niekliniczne zgromadzone w toku tych badań nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi, opierając się na konwencjonalnych badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności oraz potencjału rakotwórczego, poza wynikami, które zostały szczegółowo opisane w innych punktach Charakterystyki Produktu Leczniczego (punkty 4.4, 4.6 oraz 5.1).^{1 2}

Wpływ na rozwój płodu i organogenezę

Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że celekoksyb podawany doustnie w określonych dawkach może wpływać na rozwój płodu. Substancja podawana królikom w dawkach ≥150 mg/kg/dobę (co stanowi około 2-krotnie większą ekspozycję niż u ludzi otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC_0-24) podczas organogenezy, powodowała zwiększoną częstość występowania ubytku przegrody międzykomorowej, która jest schorzeniem rzadkim. Ponadto zaobserwowano zmiany rozwojowe płodu, takie jak:³

• zrośnięte żebra
• zrośnięty mostek
• brak mostka

⁴

U szczurów, którym doustnie podawano celekoksyb w dawce ≥30 mg/kg/dobę (około 6-krotnie większa ekspozycja niż u ludzi otrzymujących dawkę 200 mg dwa razy na dobę, na podstawie AUC_0-24) w trakcie organogenezy, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania przepukliny przeponowej. Efekt ten był prawdopodobnie związany z hamowaniem syntezy prostaglandyn przez celekoksyb.^{5 6}

Wpływ na wczesny okres zarodkowy

Badania na szczurach wykazały, że narażenie na celekoksyb podczas wczesnego okresu zarodkowego skutkowało istotnymi zaburzeniami rozrodczymi. Zaobserwowano:⁷

• przedimplantacyjne poronienia
• poimplantacyjne poronienia
• zmniejszone przeżycie zarodków

⁸

Wydzielanie do mleka i wpływ pourodzeniowy

Wykazano, że celekoksyb był wydzielany do mleka szczurów. W badaniach na modelach zwierzęcych obejmujących okres około- i pourodzeniowy obserwowano toksyczny wpływ celekoksybu na noworodki.^{9 10}

Długoterminowe badania toksyczności

W dwuletnim badaniu toksyczności na szczurach, którym podawano duże dawki celekoksybu, zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zakrzepicy niezwiązanej z czynnością nadnerczy.^{11 12}

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Bezpieczeństwo celekoksybu oceniano w szeregu badań przedklinicznych, które nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi w kontekście standardowych badań toksyczności, mutagenności i potencjału rakotwórczego po podawaniu wielokrotnym. Jednakże wykazano istotny wpływ substancji na rozwój zarodków i płodów u zwierząt, co jest prawdopodobnie związane z mechanizmem działania celekoksybu polegającym na hamowaniu syntezy prostaglandyn.^{13 14}

Obserwowane efekty teratogenne, a także wpływ na przeżywalność zarodków i noworodków, wymagają szczególnej uwagi klinicznej, zwłaszcza w kontekście stosowania celekoksybu u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Ponadto, długoterminowe badania na szczurach wykazały potencjalne ryzyko zwiększonego występowania zakrzepicy, co może mieć znaczenie kliniczne w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁵