Właściwości farmakodynamiczne
Celekoksyb

Mechanizm działania celekoksybu

Celekoksyb jest doustnym, selektywnym inhibitorem cyklooksygenazy typu 2 (COX-2) w zakresie dawek terapeutycznych (200 mg do 400 mg na dobę). W badaniach u zdrowych ochotników, po zastosowaniu dawek terapeutycznych celekoksybu, nie obserwowano statystycznie istotnego hamowania COX-1, co oceniano ex vivo jako zdolność do hamowania powstawania tromboksanu B2 (TxB2).¹²

Strukturalnie celekoksyb jest pirazolem z dwoma grupami arylowymi, chemicznie podobnym do innych nie aminoarylowych sulfonamidów (np. tiazydów, furosemidu), a różni się od sulfonamidów aminoarylowych (np. sulfametoksazolu i innych antybiotyków sulfonamidowych).³⁴

Działanie farmakodynamiczne

Rola cyklooksygenazy w organizmie

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn. W organizmie zidentyfikowano dwie izoformy cyklooksygenazy: COX-1 i COX-2. COX-2 jest izoformą enzymu indukowaną pod wpływem bodźców prozapalnych i uważa się, że jest ona odpowiedzialna przede wszystkim za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki.⁵⁶

Fizjologiczna rola COX-2

COX-2 bierze udział w wielu procesach fizjologicznych, w tym w:

• Owulacji⁷
• Implantacji zarodka⁸
• Zamknięciu przewodu tętniczego⁹
• Regulacji czynności nerek¹⁰
• Funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego, w szczególności:
  • Wywoływaniu gorączki¹¹
  • Odczuwaniu bólu¹²
  • Funkcjach poznawczych¹³
• Procesie gojenia wrzodów trawiennych – stwierdzono obecność COX-2 w tkankach otaczających wrzody żołądka u ludzi, chociaż dokładna rola tego enzymu w procesie gojenia wrzodów nie została jeszcze w pełni wyjaśniona¹⁴¹⁵

Wpływ na układ krzepnięcia i funkcję płytek krwi

Różnica we właściwościach antyagregacyjnych między nieselektywnymi NLPZ (inhibitorami COX-1) a selektywnymi inhibitorami COX-2 (takimi jak celekoksyb) może mieć istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia zaburzeń zatorowo-zakrzepowych. Selektywne inhibitory COX-2 hamują proces ogólnoustrojowego (a tym samym prawdopodobnie śródbłonkowego) powstawania prostacyklin, nie oddziałując jednocześnie na tromboksan w płytkach krwi.¹⁶¹⁷

W badaniach z zastosowaniem dużych dawek celekoksybu obserwowano zależny od dawki wpływ na syntezę tromboksanu B2 (TxB2). Jednakże w małych badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano wielokrotne dawki 600 mg celekoksybu dwa razy na dobę (dawka 3-krotnie większa od największej zalecanej), nie stwierdzono wpływu na agregację płytek krwi oraz czas krwawienia w porównaniu do placebo.¹⁸¹⁹

Skuteczność kliniczna celekoksybu

Zastosowanie w chorobach reumatycznych

Skuteczność i bezpieczeństwo celekoksybu potwierdzono w wielu badaniach klinicznych, obejmujących trzy główne wskazania reumatologiczne:

Choroba zwyrodnieniowa stawów: Celekoksyb oceniano w leczeniu stanu zapalnego i bólu w chorobie zwyrodnieniowej stawu kolanowego i biodrowego u około 4200 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 12 tygodni.²⁰²¹

Reumatoidalne zapalenie stawów: Produkt oceniano w leczeniu stanu zapalnego i bólu w reumatoidalnym zapaleniu stawów u około 2100 pacjentów, w badaniach kontrolowanych placebo i aktywną grupą kontrolną trwających do 24 tygodni.²²²³

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa: Skuteczność celekoksybu w leczeniu stanów zapalnych oraz bólu w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa oceniano w badaniach kontrolowanych placebo i aktywnym komparatorem trwających do 12 tygodni, w których uczestniczyło 896 pacjentów.²⁴²⁵

Szybkość działania przeciwbólowego

Celekoksyb w dawce 200 mg do 400 mg wykazuje działanie przeciwbólowe już w ciągu 24 godzin od podania.²⁶²⁷

Skuteczność w zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa

Badania kliniczne wykazały, że celekoksyb stosowany w różnych schematach dawkowania (100 mg dwa razy na dobę, 200 mg raz na dobę, 200 mg dwa razy na dobę lub 400 mg raz na dobę) znacząco wpływa na:

• Łagodzenie bólu²⁸
• Zmniejszenie ogólnej aktywności choroby²⁹
• Poprawę sprawności ruchowej u pacjentów z zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa³⁰³¹

Bezpieczeństwo stosowania celekoksybu

Bezpieczeństwo w zakresie przewodu pokarmowego

Bezpieczeństwo celekoksybu w odniesieniu do przewodu pokarmowego oceniano w szeregu badań endoskopowych i randomizowanych badań klinicznych:

Badania endoskopowe: Przeprowadzono 5 randomizowanych, kontrolowanych badań metodą podwójnie ślepej próby, w których około 4500 pacjentów miało przeprowadzoną endoskopię górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniach tych pacjenci, u których w momencie rozpoczęcia badań nie stwierdzono owrzodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego, otrzymywali celekoksyb w dawce od 50 mg do 400 mg dwa razy na dobę.³²³³

W 12-tygodniowych badaniach endoskopowych, stosowanie celekoksybu (100 mg do 800 mg na dobę) wiązało się ze znacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy w porównaniu z naproksenem (1000 mg na dobę) i ibuprofenem (2400 mg na dobę). Dane dotyczące porównania z diklofenakiem (150 mg na dobę) są sprzeczne.³⁴³⁵

W dwóch 12-tygodniowych badaniach odsetek pacjentów z potwierdzonym endoskopowo owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy nie różnił się istotnie pomiędzy grupą placebo a grupą przyjmującą celekoksyb w dawkach 200 mg dwa razy na dobę i 400 mg dwa razy na dobę.³⁶³⁷

Badanie CLASS

W prospektywnym badaniu oceniającym bezpieczeństwo długotrwałego stosowania celekoksybu (6 do 15 miesięcy, badanie CLASS), 5800 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów i 2200 pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmowało:

• Celekoksyb w dawce 400 mg dwa razy na dobę (dawki odpowiednio 4- i 2-krotnie większe od zalecanych w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów)³⁸
• Ibuprofen w dawce 800 mg trzy razy na dobę³⁹
• Diklofenak w dawce 75 mg dwa razy na dobę (w obydwu przypadkach są to dawki terapeutyczne)⁴⁰

W badaniu 22% pacjentów przyjmowało jednocześnie małą dawkę kwasu acetylosalicylowego (≤ 325 mg na dobę), przede wszystkim jako profilaktykę chorób układu krążenia.⁴¹⁴²

Główne wyniki badania CLASS:

• Nie stwierdzono istotnych różnic w podstawowym punkcie końcowym, którym była częstość występowania powikłanych owrzodzeń (zdefiniowanych jako krwawienia w przewodzie pokarmowym, perforacje lub zwężenie odźwiernika) pomiędzy celekoksybem a ibuprofenem, oraz celekoksybem a diklofenakiem.⁴³⁴⁴
• W całej grupie przyjmującej diklofenak lub ibuprofen, ryzyko wystąpienia powikłanych owrzodzeń nie różniło się statystycznie od celekoksybu (względne ryzyko wynosiło 0,77; 95% CI 0,41 – 1,46 w całkowitym czasie trwania badania).⁴⁵⁴⁶
• Częstość występowania powikłanych i objawowych owrzodzeń (złożony punkt końcowy badania) była istotnie mniejsza w grupie przyjmującej celekoksyb w porównaniu do całej grupy przyjmującej NLPZ (względne ryzyko wynosiło 0,66, 95% Cl 0,45-0,97), nie było jednak istotnej różnicy między celekoksybem a diklofenakiem.⁴⁷⁴⁸
• U pacjentów przyjmujących celekoksyb jednocześnie z małymi dawkami kwasu acetylosalicylowego częstość występowania powikłanych owrzodzeń była 4-krotnie większa w porównaniu do celekoksybu stosowanego w monoterapii.⁴⁹⁵⁰
• Częstość występowania znaczącego klinicznie zmniejszenia stężenia hemoglobiny, potwierdzonego powtórnym testem, była istotnie mniejsza u pacjentów przyjmujących celekoksyb w porównaniu z grupą przyjmującą NLPZ, względne ryzyko wynosiło 0,29, 95% Cl 0,17-0,48.⁵¹⁵²
• Istotnie mniejsza częstość występowania tego zdarzenia utrzymywała się zarówno w przypadku stosowania celekoksybu w monoterapii jak i w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym.⁵³⁵⁴

Inne badanie bezpieczeństwa żołądkowo-jelitowego

W prospektywnym, randomizowanym, 24-tygodniowym badaniu oceniającym bezpieczeństwo terapii z udziałem pacjentów w wieku ≥60 lat lub z dodatnim wywiadem w kierunku choroby wrzodowej żołądka lub dwunastnicy (z wyłączeniem pacjentów stosujących kwas acetylosalicylowy) porównywano:

• Celekoksyb w dawce 200 mg dwa razy na dobę (N = 2238)⁵⁵
• Diklofenak SR w dawce 75 mg dwa razy na dobę i omeprazol w dawce 20 mg raz na dobę (N = 2246)⁵⁶

Wyniki badania wykazały:

• Mniejszy odsetek pacjentów ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (o ≥2 g/dl) i (lub) zmniejszeniem hematokrytu (o ≥10 %) spowodowanym przez:
  • potwierdzone krwawienie z przewodu pokarmowego: 0,2% (celekoksyb) vs 1,1% (diklofenak+omeprazol), p = 0,004⁵⁷⁵⁸
  • podejrzewane krwawienie z przewodu pokarmowego: 0,4% (celekoksyb) vs 2,4% (diklofenak+omeprazol), p = 0,0001⁵⁹⁶⁰
• Bardzo małą i nieróżniącą się pomiędzy badanymi grupami częstość występowania objawiających się klinicznie powikłań ze strony przewodu pokarmowego, takich jak perforacja, niedrożność czy krwawienia (4–5 przypadków na grupę).⁶¹⁶²

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe celekoksybu

Badania z udziałem pacjentów z polipami gruczolakowatymi

Przeprowadzono dwa długoterminowe badania u pacjentów ze sporadycznie występującymi polipami gruczolakowatymi otrzymujących celekoksyb:

Badanie APC (Celekoksyb w zapobieganiu sporadycznie występującym gruczolakom okrężnicy i odbytnicy): W badaniu APC obserwowano zależne od dawki zwiększenie wartości złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar (po zweryfikowaniu) po podaniu celekoksybu w porównaniu do placebo w ciągu 3 lat trwania leczenia.⁶³⁶⁴

Względne ryzyko tego złożonego punktu końcowego (w porównaniu do placebo) wynosiło:

• 3,4 (95% CI 1,4–8,5) dla dawki celekoksybu 400 mg dwa razy na dobę⁶⁵⁶⁶
• 2,8 (95% CI 1,1–7,2) dla dawki celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę⁶⁷⁶⁸

Skumulowane odsetki dla tego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiły:

• 3,0% (20/671 pacjentów) dla dawki 400 mg dwa razy na dobę⁶⁹⁷⁰
• 2,5% (17/685 pacjentów) dla dawki 200 mg dwa razy na dobę⁷¹⁷²
• 0,9% (6/679 pacjentów) dla placebo⁷³⁷⁴

Zwiększenie częstości dla obu schematów dawkowania celekoksybu wynikało głównie ze wzrostu częstości występowania zawału mięśnia sercowego.⁷⁵⁷⁶

Badanie PreSAP (Zapobieganie sporadycznie występującym polipom gruczolakowatym okrężnicy i odbytnicy): Badanie PreSAP nie wykazało statystycznie istotnego zwiększenia ryzyka dla tego samego złożonego punktu końcowego co w badaniu APC.⁷⁷⁷⁸

Względne ryzyko tego złożonego punktu końcowego (w porównaniu do placebo) wynosiło 1,2 (95% CI 0,6–2,4) przy dawce celekoksybu 400 mg raz na dobę.⁷⁹⁸⁰

Skumulowane odsetki dla tego złożonego punktu końcowego w ciągu 3 lat wynosiły:

• 2,3% (21/933 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb 400 mg raz na dobę⁸¹⁸²
• 1,9% (12/628 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo⁸³⁸⁴

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego (po zweryfikowaniu) wynosiła:

• 1,0% (9/933 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb 400 mg raz na dobę⁸⁵⁸⁶
• 0,6% (4/628 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo⁸⁷⁸⁸

Badanie ADAPT

Dane z trzeciego długoterminowego badania ADAPT (Badanie zapobiegania chorobie Alzheimera przez podawanie leków przeciwzapalnych) nie wykazały istotnie zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas podawania celekoksybu w dawce 200 mg dwa razy na dobę w porównaniu do placebo.⁸⁹⁹⁰

Ryzyko względne złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca, udar) w porównaniu do placebo wynosiło 1,14 (95% CI 0,61–2,12) po dawce celekoksybu 200 mg dwa razy na dobę.⁹¹⁹²

Częstość występowania zawału mięśnia sercowego wynosiła:

• 1,1% (8/717 pacjentów) w grupie otrzymującej celekoksyb 200 mg dwa razy na dobę⁹³⁹⁴
• 1,2% (13/1070 pacjentów) w grupie otrzymującej placebo⁹⁵⁹⁶

Badanie PRECISION

Badanie PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen – badanie prospektywne z randomizacją, oceniające całościowo bezpieczeństwo stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem i naproksenem) prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. Jego celem było porównanie bezpieczeństwa stosowania celekoksybu (w dawkach 200-400 mg na dobę) z naproksenem (w dawkach 750-1000 mg na dobę) i ibuprofenem (w dawkach 1800-2400 mg na dobę) w aspekcie ich wpływu na układ krążenia u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów albo reumatoidalnym zapaleniem stawów, dodatkowo obciążonych chorobami układu krążenia albo wysokim ryzykiem ich wystąpienia.⁹⁷⁹⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania miał charakter złożonego punktu końcowego weryfikowanego przez niezależną komisję i obejmował zdarzenia naczyniowe wg klasyfikacji APTC (Antiplatelet Trialists’ Collaboration):

• Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym zgon z przyczyn krwotocznych)⁹⁹
• Zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem¹⁰⁰
• Udar mózgu niezakończony zgonem¹⁰¹

Było to badanie typu non-inferiority i miało na celu wykazanie z 80% mocą statystyczną takiego samego, jeśli nie większego bezpieczeństwa stosowania celekoksybu w porównaniu z ibuprofenem albo naproksenem.¹⁰²¹⁰³

W ramach gastroprotekcji wszyscy pacjenci otrzymywali w badaniu typu „otwartego” esomeprazol (w dawkach 20-40 mg). Pacjentom przyjmującym kwas acetylosalicylowy w niskich dawkach zezwolono na kontynuowanie jego stosowania podczas udziału w badaniu – takich pacjentów była prawie połowa.¹⁰⁴¹⁰⁵

Drugorzędowymi i trzeciorzędowymi punktami końcowymi były punkty końcowe dotyczące układu krążenia, układu pokarmowego i nerek. W ramach tego badania przeprowadzono też 4-miesięczne badanie dodatkowe, oceniające wpływ trzech badanych produktów leczniczych na ciśnienie tętnicze rejestrowane metodą Holtera (ABPM, ang. ambulatory blood pressure monitoring).¹⁰⁶¹⁰⁷

Średnia podawana dawka celekoksybu wynosiła 209 ±37 mg/dobę, ibuprofenu 2045 ±246 mg/dobę, a naproksenu 852 ±103 mg/dobę.¹⁰⁸¹⁰⁹

¹¹⁰¹¹¹

Jeżeli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, celekoksyb w porównaniu z naproksenem lub ibuprofenem spełnił wszystkie cztery wcześniej określone kryteria non-inferiority. W ujęciu całościowym uzyskane wyniki dla drugorzędowych i trzeciorzędowych punktów końcowych w grupie pacjentów otrzymujących celekoksyb i w grupach porównawczych były liczbowo podobne i, ponownie w ujęciu całościowym, nie uzyskano żadnych nieoczekiwanych wyników w zakresie oceny bezpieczeństwa.¹¹²¹¹³

Podsumowując, w badaniu PRECISION wykazano, że celekoksyb podawany w najniższej zarejestrowanej dawce, czyli w dawce 100 mg dwa razy na dobę, jest przynajmniej tak samo bezpieczny jak ibuprofen podawany w dawkach 600–800 mg trzy razy na dobę lub naproksen podawany w dawkach 375–500 mg dwa razy na dobę pod kątem występowania działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, w tym koksybów, zależy od stosowanej dawki, dlatego uzyskane wyniki dla celekoksybu w dawce 200 mg na dobę w odniesieniu do złożonego punktu końcowego dotyczącego układu krążenia nie mogą być ekstrapolowane na schematy dawkowania obejmujące wyższe dawki celekoksybu.¹¹⁴¹¹⁵