Właściwości farmakokinetyczne
Benazepryl

Wstęp do właściwości farmakokinetycznych benazeprylu

Benazepryl jest inhibitorem konwertazy angiotensyny (ACE), podawanym w postaci chlorowodorku jako prolek. Substancja ta występuje w preparacie Lotensin w postaci tabletek powlekanych o różnych dawkach (5 mg, 10 mg, 20 mg). Właściwości farmakokinetyczne benazeprylu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Wchłanianie i stężenie w osoczu krwi

Po podaniu doustnym, co najmniej 37% dawki benazeprylu chlorowodorku ulega wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Następnie substancja zostaje szybko przekształcona w farmakologicznie czynny metabolit – benazeprylat. W przypadku przyjęcia benazeprylu chlorowodorku na czczo, maksymalne stężenie benazeprylu w osoczu krwi występuje po około 30 minutach, natomiast maksymalne stężenie benazeprylatu po 60-90 minutach. Absolutna biodostępność benazeprylatu wynosi 28% w porównaniu do jego biodostępności po podaniu dożylnym.²

Wpływ posiłku na wchłanianie

Przyjmowanie tabletek benazeprylu po posiłku powoduje opóźnienie wchłaniania leku, jednakże nie wpływa to na całkowitą ilość substancji wchłoniętej i przekształconej w benazeprylat. Z tego powodu benazeprylu chlorowodorek może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i na czczo, bez obawy o istotną zmianę w jego biodostępności.³

Zależność od dawki

W zakresie dawek od 5 do 20 mg, pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) oraz maksymalne stężenia zarówno benazeprylu, jak i benazeprylatu w osoczu krwi są w przybliżeniu proporcjonalne do wielkości zastosowanej dawki. W szerszym zakresie dawkowania (2-80 mg) obserwuje się małe, ale statystycznie istotne odchylenia od proporcjonalnej zależności od dawki. Zjawisko to może wynikać z faktu, że benazeprylat wiąże się z konwertazą angiotensyny aż do osiągnięcia stanu nasycenia.⁴

Farmakokinetyka po wielokrotnym podaniu

Podczas wielokrotnego podawania benazeprylu (w zakresie dawek 5-20 mg raz na dobę), jego kinetyka nie ulega zmianie. Benazepryl nie kumuluje się w organizmie, natomiast benazeprylat gromadzi się jedynie w nieznacznym stopniu. W stanie stacjonarnym pole pod krzywą jest około 20% większe niż to obserwowane w ciągu pierwszej 24-godzinnej przerwy w podawaniu leku. Okres biologicznego półtrwania benazeprylatu wynosi 10-11 godzin, a stan stacjonarny osiągany jest po 2-3 dniach regularnego stosowania.⁵

Dystrybucja benazeprylu

Około 95% benazeprylu i benazeprylatu wiąże się z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami. Wiek pacjenta nie ma istotnego wpływu na stopień wiązania z białkami. Objętość dystrybucji benazeprylatu w stanie stacjonarnym wynosi około 9 litrów, co wskazuje na jego dystrybucję głównie w przestrzeni pozakomórkowej.⁶

Metabolizm benazeprylu

Benazepryl ulega intensywnemu metabolizmowi w organizmie. Głównym metabolitem jest benazeprylat, który powstaje w wyniku enzymatycznej hydrolizy, zachodzącej przede wszystkim w wątrobie. Oprócz benazeprylatu, powstają również dwa inne metabolity: sprzężone postaci benazeprylu i benazeprylatu w formie acyloglukuronianu.⁷

Eliminacja benazeprylu

Benazepryl jest eliminowany z organizmu głównie poprzez metabolizm. Powstały benazeprylat jest wydalany zarówno przez nerki, jak i z żółcią, przy czym wydalanie nerkowe stanowi główną drogę eliminacji u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wydalanie układowo dostępnego benazeprylatu na drodze metabolizmu ma znaczenie drugorzędne. W moczu wykrywa się mniej niż 1% niezmienionego benazeprylu oraz około 20% benazeprylatu z doustnej dawki leku.⁸

Kinetyka eliminacji

Benazepryl jest całkowicie eliminowany z osocza po 4 godzinach. Eliminacja benazeprylatu ma charakter dwufazowy. Biologiczny okres półtrwania w fazie początkowej wynosi około 3 godziny, natomiast w fazie końcowej około 22 godziny. Końcowa faza eliminacji (od 24. godziny) odzwierciedla silne wiązanie się benazeprylatu z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE).⁹

Przenikanie do mleka matki

W badaniu przeprowadzonym u dziewięciu kobiet, którym podawano doustnie 20 mg benazeprylu na dobę przez 3 dni (nie wliczono okresu poporodowego), stwierdzono maksymalne stężenie benazeprylu w mleku wynoszące 0,9 μg/l po godzinie od podania. Stężenie aktywnego metabolitu – benazeprylatu – osiągnęło wartość 2 μg/l po 1,5 godziny od podania. Oszacowano, że niemowlę karmione piersią otrzyma dawkę dobową mniejszą niż 0,14% dawki benazeprylu dostosowanej do masy ciała matki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

W badaniach przeprowadzonych na grupie dzieci i młodzieży (n=45) z nadciśnieniem, w wieku od 7 do 16 lat, otrzymujących wielokrotne dawki benazeprylu chlorowodorku (0,1 do 0,5 mg/kg mc.), zaobserwowano istotne różnice w klirensie benazeprylatu w zależności od wieku:¹¹

• U dzieci w wieku 7-12 lat klirens benazeprylatu wynosił 0,35 l/h/kg mc., co stanowi ponad dwukrotnie wyższą wartość niż u zdrowych dorosłych otrzymujących pojedynczą dawkę 10 mg (0,13 l/h/kg mc.)¹²
• U młodzieży (w wieku 13-16 lat) klirens wynosił 0,17 l/h/kg mc., czyli 27% więcej niż u zdrowych dorosłych¹³
• Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji benazeprylatu u dzieci i młodzieży wynosił około 5 godzin, czyli jedynie 1/3 wartości obserwowanej u dorosłych¹⁴

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym najniższe stężenia benazeprylatu w stanie stacjonarnym wykazują zależność od wielkości podawanych dawek dobowych.¹⁵

Pacjenci z zastoinową niewydolnością serca (ZNS)

U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie benazeprylu i jego przekształcanie w benazeprylat pozostają niezmienione. Jednakże ze względu na nieznacznie zwolnione wydalanie benazeprylatu w tej grupie pacjentów, najniższe stężenie tego metabolitu w stanie stacjonarnym jest większe niż u osób zdrowych lub pacjentów z nadciśnieniem.¹⁶

Wpływ wieku i niewydolności narządów na farmakokinetykę

Następujące czynniki nie wpływają istotnie na kinetykę benazeprylu i benazeprylatu:¹⁷

• Podeszły wiek
• Lekka lub umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min)
• Zespół nerczycowy

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby spowodowanymi marskością, kinetyka i biodostępność benazeprylatu pozostają niezmienione. W związku z tym, u tych pacjentów modyfikacja dawki nie jest konieczna.¹⁸

Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub schyłkową chorobą nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) kinetyka benazeprylatu ulega istotnym zmianom. W tej grupie pacjentów konieczne jest zmniejszenie dawki leku ze względu na wolniejszą eliminację oraz zwiększoną kumulację substancji w organizmie.<sup data-drug="Lotensin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 19

Nawet u pacjentów w schyłkowej fazie chorób nerek, benazepryl i benazeprylat są eliminowane z osocza krwi, a kinetyka ich eliminacji przebiega podobnie jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. W takich przypadkach klirens nerkowy jest częściowo wyrównywany przez klirens wątrobowy lub wydalanie w wyniku metabolizmu.²⁰

Pacjenci poddawani hemodializie

Systematyczna hemodializa nie wpływa istotnie na stężenia benazeprylu i benazeprylatu w osoczu, jeżeli rozpocznie się ją co najmniej 2 godziny po podaniu benazeprylu chlorowodorku. Z tego powodu nie ma konieczności podawania dodatkowych dawek leku po zakończeniu zabiegu dializy. W trakcie dializy usuwane są jedynie niewielkie ilości benazeprylatu z organizmu.²¹

Interakcje farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne benazeprylu chlorowodorku nie ulegają zmianie przy jednoczesnym stosowaniu następujących leków:²²

• Diuretyki: hydrochlorotiazyd, furosemid, chlortalidon
• Leki kardiologiczne: digoksyna, propranolol, atenolol, nifedypina, amlodypina
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne: naproksen, kwas acetylosalicylowy
• Inne: cymetydyna

Podanie benazeprylu chlorowodorku również nie wpływa istotnie na farmakokinetykę wymienionych wyżej leków (nie przeprowadzono badań kinetyki cymetydyny).²³