Właściwości farmakodynamiczne
Benazepryl

Właściwości farmakodynamiczne benazeprylu

Benazeprylu chlorowodorek jest przedstawicielem grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i jest klasyfikowany kodem ATC: C09AA07. Substancja ta działa jako prolek, który po wchłonięciu podlega procesowi hydrolizy do aktywnego metabolitu – benazeprylatu. Aktywna forma hamuje enzym konwertazy angiotensyny, blokując tym samym konwersję angiotensyny I do angiotensyny II.¹

Mechanizm działania

Podstawowy mechanizm działania benazeprylu polega na osłabieniu wszystkich reakcji, w których pośredniczy angiotensyna II. Efekty te obejmują:

• Zmniejszenie skurczu naczyń krwionośnych
• Hamowanie wydzielania aldosteronu, który odpowiada za wchłanianie zwrotne sodu i wody w kanalikach nerkowych
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Osłabienie odruchowego (współczulnego) przyspieszenia czynności serca, które powstaje jako reakcja na rozszerzenie naczyń krwionośnych

²

Podobnie jak inne inhibitory ACE, benazeprylu chlorowodorek hamuje również degradację bradykininy przez kininazę. Bradykinina jest czynnikiem rozszerzającym naczynia krwionośne, co może dodatkowo przyczyniać się do działania hipotensyjnego tego leku.³

Działanie hipotensyjne

Benazeprylu chlorowodorek wykazuje efektywne działanie obniżające ciśnienie tętnicze we wszystkich fazach nadciśnienia tętniczego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta podczas pomiaru. Profil działania hipotensyjnego charakteryzuje się następującymi parametrami:⁴

• Początek działania obserwowany jest w ciągu około 1 godziny po podaniu pojedynczej dawki doustnej
• Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego następuje w ciągu 2-4 godzin
• Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny po podaniu leku
• Przy wielokrotnym stosowaniu maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego występuje zazwyczaj w ciągu tygodnia i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia

⁵

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, działanie hipotensyjne benazeprylu jest niezależne od przynależności rasowej pacjenta, wieku oraz początkowej aktywności reninowej osocza. Co więcej, stosowanie diety o niskiej lub wysokiej zawartości sodu nie wpływa na skuteczność hipotensyjną tego preparatu.⁶

Bezpieczeństwo farmakodynamiczne benazeprylu potwierdza fakt, że nagłe odstawienie preparatu nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że pojedyncze dawki benazeprylu powodowały zwiększenie przepływu nerkowego krwi, bez wpływu na szybkość przesączania kłębuszkowego.⁷

Interakcje farmakodynamiczne

W kontekście terapii skojarzonej, benazeprylu chlorowodorek wykazuje synergistyczne działanie hipotensyjne w połączeniu z tiazydopodobnymi lekami moczopędnymi. Jednoczesne stosowanie tej substancji z innymi lekami hipotensyjnymi, w tym lekami beta-adrenolitycznymi i antagonistami wapnia, prowadzi zazwyczaj do dalszego obniżenia ciśnienia tętniczego.⁸

Zastosowanie kliniczne benazeprylu

Leczenie nadciśnienia u dzieci

Skuteczność i bezpieczeństwo benazeprylu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych z udziałem populacji pediatrycznej. Przebadano 107 dzieci w wieku od 7 do 16 lat z ciśnieniem tętniczym skurczowym lub rozkurczowym powyżej 95. percentyla. Stosowano benazeprylu chlorowodorek w schemacie dawkowania 0,1 lub 0,2 mg/kg masy ciała, z następczym stopniowym zwiększaniem do 0,3 lub 0,6 mg/kg m.c. (maksymalnie do 40 mg raz na dobę).⁹

Protokół badania obejmował fazę zwiększania dawki, w której pacjenci otrzymywali małe dawki benazeprylu przez 8 dni, średnie dawki przez 7 dni, a następnie duże dawki przez 14 dni. Wyniki wykazały znaczące obniżenie ciśnienia skurczowego krwi o 10,8 mmHg u wszystkich pacjentów niezależnie od schematu dawkowania. Podobnie, ciśnienie rozkurczowe uległo istotnemu obniżeniu o 9,3 mmHg u wszystkich badanych.¹⁰

Kluczowa faza badania obejmowała 85 pacjentów, u których odnotowano obniżenie ciśnienia w trakcie terapii. Zostali oni losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo lub benazeprylu chlorowodorek i obserwowani przez kolejne 2 tygodnie. Na zakończenie tego okresu ciśnienie tętnicze (zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe) u dzieci z grupy placebo zwiększyło się o 4-6 mmHg w porównaniu z grupą otrzymującą benazepryl. Co istotne, średni wzrost ciśnienia skurczowego był znacząco większy w grupie placebo (7,9 mmHg) w porównaniu do grupy otrzymującej średnią dawkę benazeprylu (1,0 mmHg).¹¹ Nie zaobserwowano jednak wyraźnej odpowiedzi zależnej od dawki dla trzech analizowanych poziomów dawkowania (niska, średnia, wysoka).¹²

Zastoinowa niewydolność serca (ZNS)

Benazeprylu chlorowodorek wykazuje korzystne działanie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca. U chorych wcześniej leczonych glikozydami nasercowymi i lekami moczopędnymi, podanie benazeprylu skutkowało:¹³

• Zwiększeniem pojemności minutowej serca
• Poprawą tolerancji wysiłku fizycznego
• Obniżeniem płucnego ciśnienia zaklinowania
• Zmniejszeniem układowego oporu naczyniowego
• Obniżeniem ciśnienia tętniczego krwi

Dodatkowo obserwowano nieznaczne zmniejszenie częstości akcji serca. W zakresie efektów klinicznych, podawanie benazeprylu pacjentom z ZNS prowadziło do zmniejszenia uczucia zmęczenia, redukcji objawów osłuchowych nad płucami i obrzęków, oraz ogólnej poprawy niewydolności serca ocenianej według klasyfikacji NYHA. Co istotne, badania kliniczne wykazały, że poprawa wskaźników hemodynamicznych utrzymywała się przez 24 godziny przy dawkowaniu raz na dobę.¹⁴

Przewlekła postępująca niewydolność nerek (PPNN)

Efektywność benazeprylu w przewlekłej niewydolności nerek została potwierdzona w wieloośrodkowym, trzyletnim badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie objęło 583 pacjentów z chorobami nerek o różnej etiologii, ze stężeniem kreatyniny w surowicy w zakresie 1,5-4,0 mg/dl (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) oraz z nadciśnieniem tętniczym lub bez. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo raz na dobę lub benazeprylu chlorowodorek w dawce 10 mg raz na dobę. Dla zapewnienia właściwej kontroli ciśnienia tętniczego w obu grupach, w razie konieczności stosowano dodatkowe leki hipotensyjne.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że w grupie otrzymującej benazepryl o 53% zmniejszyło się względne ryzyko osiągnięcia stadium progresji przewlekłej niewydolności nerek, definiowanego jako podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy lub konieczność zastosowania dializy. Korzystnym zmianom nerkowym towarzyszyło obniżenie ciśnienia tętniczego i istotne zmniejszenie białkomoczu.¹⁶

Należy podkreślić, że u pacjentów z torbielowatością nerek leczonych benazeprylem nie wystąpiło zwolnienie progresji niewydolności nerek. Jednakże substancja ta nadal może być stosowana u tych chorych w leczeniu nadciśnienia.¹⁷

Bezpieczeństwo terapii skojarzonej z benazeprylem

Istotne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania benazeprylu, szczególnie w terapii skojarzonej, dostarczyły duże badania kliniczne takie jak ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes). Badania te oceniały skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (do których należy benazeprylu chlorowodorek) z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Oba badania nie wykazały istotnych korzystnych efektów takiej terapii skojarzonej na parametry nerkowe ani na chorobowość i śmiertelność sercowo-naczyniową. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁹

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne inhibitorów ACE (w tym benazeprylu), wyniki te mają znaczenie kliniczne również dla innych leków z tej grupy oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁰

Dodatkowo, badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowane do oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, w porównaniu do grupy placebo.²¹