Właściwości farmakodynamiczne
Beklometazon

Właściwości farmakodynamiczne beklometazonu

Beklometazonu dipropionian (BDP) jest glikokortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym, stosowanym w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych. W zależności od postaci farmaceutycznej i wskazań klinicznych, substancja ta wykazuje różnorodne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jej skuteczność terapeutyczną.^{1 2}

Mechanizm działania beklometazonu

Beklometazonu dipropionian jest prolekiem wykazującym słabe powinowactwo do receptora kortykosteroidowego. Po podaniu miejscowym jest hydrolizowany z udziałem esteraz do bardzo aktywnego metabolitu, 17-monopropionianu beklometazonu (B-17-MP), który charakteryzuje się silnym miejscowym działaniem przeciwzapalnym.³

Po zastosowaniu wziewnym, beklometazonu dipropionian prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów oraz częstości występowania zaostrzeń astmy, przy jednocześnie mniejszej częstości występowania działań niepożądanych w porównaniu do kortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo.⁴ Przy stosowaniu donosowym wykazuje silne działanie przeciwzapalne i zwężające naczynia, dzięki czemu może być również stosowany w zapobieganiu katarowi siennemu, kiedy jest przyjmowany przed narażeniem na alergeny.⁵

Formulacje ekstradrobnocząstkowe

Nowsze formulacje beklometazonu dipropionianu, takie jak proszek do inhalacji Fostex NEXThaler, charakteryzują się technologią extrafine, która umożliwia podawanie substancji w postaci aerozolu cząstek o bardzo drobnych rozmiarach, ze średnią wartością mediany rozkładu cząsteczek ze względu na ich średnicę (MMAD – Mass Median Aerodynamic Diameter) równą 1,4 – 1,5 mikrometra. Tego typu cząsteczki charakteryzują się równomiernym osadzaniem w płucach.⁶

Badania ze znakowanym radioaktywnie lekiem, dotyczące jego depozycji w płucach, wykazały, że duży odsetek leku (szacunkowo 42% dawki nominalnej) dostaje się do płuc z równomiernym osadzaniem w drogach oddechowych. Taka charakterystyka dystrybucji uzasadnia zastosowanie małej dawki kortykosteroidu przy jednoczesnym nasileniu miejscowego działania farmakodynamicznego.⁷

Skuteczność kliniczna beklometazonu w różnych wskazaniach

Skuteczność w astmie

Beklometazonu dipropionian stanowi istotny składnik preparatów złożonych, stosowanych w leczeniu astmy. W postaci mono- lub skojarzonej z formoterolem, wykazuje skuteczne działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych.⁸

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów dorosłych, kombinacja beklometazonu dipropionianu i formoterolu fumaranu dwuwodnego powodowała złagodzenie objawów astmy, poprawę czynności płuc oraz zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń choroby. W 24-tygodniowym badaniu wpływ produktu zawierającego beklometazon i formoterol na czynność płuc był co najmniej taki sam, jak wpływ beklometazonu dipropionianu i formoterolu podawanych osobno, oraz był większy niż działanie samego beklometazonu dipropionianu.⁹

Zastosowanie w terapii podtrzymującej i doraźnej

Szczególnie interesujące wyniki uzyskano w 48-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność produktu zawierającego beklometazon i formoterol stosowanego w terapii podtrzymującej (1 inhalacja 2 razy na dobę) i doraźnej (do 8 inhalacji na dobę) z jego stosowaniem w terapii podtrzymującej z dodatkowym zastosowaniem salbutamolu jako leku doraźnego. Badanie prowadzono u pacjentów dorosłych z niedostatecznie kontrolowaną umiarkowaną lub ciężką astmą.¹⁰

Wyniki wykazały, że kombinacja beklometazonu z formoterolem, stosowana zarówno jako terapia podtrzymująca jak i doraźna, powodowała istotne wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia w porównaniu do schematu stosującego salbutamol jako lek doraźny (p<0,001). Częstość występowania ciężkich zaostrzeń astmy w ciągu roku uległa znacznemu zmniejszeniu w grupie stosującej terapię podtrzymującą i doraźną z użyciem beklometazonu z formoterolem, w porównaniu do grupy stosującej dodatkowo salbutamol (odpowiednio 0,1476 vs 0,2239; p<0,001).¹¹

Warto zaznaczyć, że ciężkie zaostrzenie definiowano jako pogorszenie się astmy, w wyniku którego konieczna była hospitalizacja, wizyta na oddziale pomocy doraźnej lub konieczność leczenia steroidami działającymi ogólnoustrojowo przez więcej niż 3 dni.¹²

Badania w skurczu oskrzeli wywołanym metacholiną

W innym badaniu klinicznym, u pacjentów z astmą, u których zastosowano metacholinę do wywołania skurczu oskrzeli, pojedyncza dawka preparatu zawierającego beklometazon z formoterolem w dawce 100 mikrogramów + 6 mikrogramów powodowała szybkie rozszerzenie oskrzeli i natychmiastowe zmniejszenie objawów duszności, porównywalne do efektu uzyskiwanego po podaniu salbutamolu o mocy 200 mikrogramów na dawkę.¹³

Badania u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności beklometazonu dipropionianu w populacji pediatrycznej są ograniczone. W 12-tygodniowym badaniu z udziałem młodzieży z astmą, preparat zawierający beklometazon z formoterolem o mocy 100+6 mikrogramów nie wykazał przewagi nad monoterapią beklometazonem, ani pod względem parametrów czynnościowych płuc (pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana średniego szczytowego przepływu wydechowego mierzonego przed podaniem porannej dawki leku), wtórnych zmiennych dotyczących skuteczności, ani w ocenie poprawy klinicznej.¹⁴

Badano również działanie rozszerzające oskrzela po podaniu pojedynczej dawki kombinacji beklometazonu z formoterolem w dawce 50+6 mikrogramów przez komorę inhalacyjną Aerochamber Plus u dzieci chorych na astmę w wieku 5-11 lat. Działanie to było porównywalne z działaniem leków zawierających beklometazonu dipropionian i formoterol fumaran podawanych osobno.¹⁵

Formulacja pediatryczna w dawce 50+6 mikrogramów, nie wykazała przewagi w porównaniu do monoterapii beklometazonem ani nie wykazała gorszej skuteczności w porównaniu do leczenia beklometazonem i formoterolem podawanymi osobno, w odniesieniu do parametrów czynnościowych płuc (pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana porannego FEV1 przed podaniem leku).¹⁶

Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania preparatów suchego proszku z beklometazonem u dzieci w wieku 5-11 lat. W badaniach wykorzystano eksperymentalny produkt o niższej mocy (50 μg BDP i 6 μg formoterolu). Zaobserwowano, że podanie pojedynczej dawki takich preparatów skutkowało wyraźnie wyższą ogólnoustrojową biodostępnością dla obu substancji czynnych, co wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem stężenia potasu w osoczu (punkt szacunkowy 0,94, 95% CI [0,92; 0,96]) i wzrostem tętna uśrednionego w czasie (punkt szacunkowy 1,06, 95% CI [1,01; 1,10]). Ponadto zaobserwowano tendencję do supresji kortyzolu i wzrostu stężenia glukozy w moczu u dzieci otrzymujących preparat złożony.¹⁷

Skuteczność w POChP

Beklometazon w skojarzeniu z formoterolem był oceniany w dwóch 48-tygodniowych badaniach u pacjentów z ciężką postacią POChP (30% < FEV1 < 50%). W tych badaniach oceniano wpływ leczenia na czynność płuc oraz na wskaźnik zaostrzeń choroby, definiowany jako konieczność zastosowania doustnych steroidów i/lub antybiotyków i/lub hospitalizacje.¹⁸

W pierwszym badaniu wykazano znaczną poprawę czynności płuc (pierwszorzędowy punkt końcowy: zmiana FEV1 przed podaniem dawki leku) w porównaniu do monoterapii formoterolem po 12 tygodniach leczenia. Skorygowana średnia różnica między preparatem złożonym a formoterolem wynosiła 69 ml i utrzymywała się podczas każdej wizyty w trakcie całego okresu leczenia (48 tygodni).¹⁹

W badaniu, w którym leczono przez 48 tygodni ogółem 1199 pacjentów z ciężkim POChP, wykazano, że średnia liczba zaostrzeń choroby na jednego pacjenta w ciągu roku (współczynnik zaostrzeń) zmniejszyła się istotnie statystycznie u pacjentów stosujących kombinację beklometazonu z formoterolem w porównaniu do pacjentów leczonych samym formoterolem (skorygowany średni współczynnik zaostrzeń wynosił 0,80 w porównaniu do 1,12, skorygowany współczynnik 0,72, p<0,001).²⁰

Dodatkowo, stosowanie kombinacji beklometazonu z formoterolem istotnie statystycznie wydłużyło czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia w porównaniu do leczenia samym formoterolem. Przewagę terapii skojarzonej nad monoterapią formoterolem pod względem współczynnika zaostrzeń choroby potwierdzono również w podgrupach pacjentów przyjmujących jednocześnie tiotropiowy bromek (około 50% w każdej leczonej podgrupie) lub nieprzyjmujących tego leku.²¹

Drugie badanie kliniczne, będące badaniem randomizowanym, złożonym z trzech równoległych grup, przeprowadzonym z udziałem 718 pacjentów, potwierdziło przewagę leczenia kombinacją beklometazonu z formoterolem w porównaniu z formoterolem w zakresie zmian wartości FEV1 przed podaniem leku i na końcu leczenia (48 tygodni). Wykazano również, że preparat zawierający beklometazon z formoterolem ma nie mniejszą skuteczność niż produkt złożony zawierający budezonid z formoterolem w ustalonych dawkach pod względem tego samego parametru.²²

Właściwości inhalatora i aspekty techniczne

Badania urządzeń inhalacyjnych

Przeprowadzono otwarte kontrolowane badanie kliniczne z zastosowaniem placebo w celu oceny, czy na przepływ wdechowy, jaki może być wygenerowany w inhalatorze NEXThaler, wpływa wiek pacjenta oraz choroba i stopień jej nasilenia. Głównym punktem końcowym badania był odsetek pacjentów zdolnych aktywować inhalator. W badaniu uczestniczyło 89 pacjentów w wieku od 5 do 84 lat, w tym pacjenci z astmą o umiarkowanym i ciężkim nasileniu (FEV1 odpowiednio > 60% i ≤ 60% wartości należnej) oraz pacjenci z umiarkowaną i ciężką POChP (FEV1 ≥ 50% i < 50% wartości należnej). Wszyscy pacjenci, niezależnie od wieku, rodzaju choroby oraz jej nasilenia, byli w stanie wytworzyć wystarczający przepływ wdechowy do aktywowania inhalatora NEXThaler.²³

U pacjentów z łagodną do ciężkiej postacią POChP przeprowadzono dodatkowe badanie otwarte, kontrolowane placebo, w celu oceny profilu inhalacji w oparciu o monitoring akustyczny z zastosowaniem preparatu zawierającego beklometazon. Podstawowym celem była ocena profilu wdechu u pacjentów z POChP z różnym stopniem nasilenia ograniczenia przepływu powietrza. Wszyscy pacjenci we wszystkich podgrupach, niezależnie od ich ograniczenia funkcjonalnego, byli w stanie skutecznie uruchomić i posługiwać się inhalatorem.²⁴

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Beklometazonu dipropionian jest klasyfikowany w kilku grupach farmakoterapeutycznych, w zależności od zastosowania:^{25 26}

• W aerozolach do nosa: Leki stosowane w chorobach nosa, kortykosteroidy, kod ATC: R01AD01
• W preparatach do inhalacji, w połączeniu z formoterolem: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych: leki adrenergiczne, stosowane wziewnie; Leki adrenergiczne w połączeniu z kortykosteroidami lub innymi lekami z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, kod ATC: R03AK08
• W monoterapii (aerozol inhalacyjny): Glikokortykosteroidy, kod ATC: R03BA01

²⁷