Właściwości farmakokinetyczne
Beklometazon

Właściwości farmakokinetyczne beklometazonu

Beklometazonu dipropionian (BDP) jest substancją czynną stosowaną w leczeniu astmy oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), dostępną w różnych postaciach farmaceutycznych: aerozoli inhalacyjnych, proszków do inhalacji oraz aerozoli do nosa. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tej substancji, uwzględniając wszystkie istotne aspekty.¹

Charakterystyka ogólna

Beklometazonu dipropionian to prolek charakteryzujący się słabym powinowactwem do receptorów glikokortykosteroidowych. Ulega on hydrolizie przez enzymy esterazy, przekształcając się w aktywny metabolit – beklometazonu 17-monopropionian (B17MP), który wykazuje znacznie silniejsze miejscowe działanie przeciwzapalne w porównaniu do związku macierzystego.² Ta przemiana metaboliczna ma kluczowe znaczenie dla działania terapeutycznego leku.

Wchłanianie

Wchłanianie beklometazonu dipropionianu z układu oddechowego przebiega szybko. Po podaniu wziewnym, BDP ulega szybkiemu wchłanianiu z płuc, przy czym jeszcze przed wchłonięciem znaczna jego część jest przekształcana do aktywnego metabolitu B17MP za pośrednictwem esteraz obecnych w większości tkanek.³

Dostępność ogólnoustrojowa aktywnego metabolitu wynika z dwóch dróg wchłaniania:⁴

• Wchłanianie z płuc (36% dawki)
• Wchłanianie z przewodu pokarmowego połkniętej części dawki

⁴

Pomimo że biodostępność połkniętej części dawki beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna, to wskutek przemiany do beklometazonu 17-monopropionianu, zachodzącej przed dostaniem się do krwioobiegu, aż 41% dawki wchłania się jako aktywny metabolit.⁵

Bezwzględna biodostępność po podaniu wziewnym wynosi:⁶

• Około 2% dawki nominalnej dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu
• Około 62% dawki nominalnej dla beklometazonu 17-monopropionianu

⁶

Zwiększanie wziewnej dawki prowadzi do w przybliżeniu liniowego zwiększenia narażenia ogólnoustrojowego.⁷

Wchłanianie po podaniu donosowym

W przypadku podania donosowego beklometazonu dipropionianu, wchłanianie do krążenia ogólnoustrojowego oceniano na podstawie pomiaru stężenia w osoczu jego aktywnego metabolitu B17MP. Całkowita biodostępność po podaniu donosowym wynosiła 44%.⁸ Po podaniu donosowym mniej niż 1% dawki jest wchłaniane przez błonę śluzową nosa. Pozostałość leku, po usunięciu z nosa w wyniku odpływu lub transportu śluzowo-rzęskowego, może być wchłonięta z przewodu pokarmowego.⁹

Dystrybucja

Dystrybucja beklometazonu dipropionianu do tkanek w stanie stacjonarnym jest umiarkowana (20 l), natomiast znacznie większa jest dystrybucja beklometazonu 17-monopropionianu (424 l).¹⁰ Stopień wiązania się z białkami osocza jest umiarkowanie duży i wynosi 87%.¹¹

Metabolizm

Beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko usuwany z krążenia, a jego stężenia w osoczu często nie są wykrywalne (<50 pg/ml) po podaniu doustnym lub donosowym.¹² Większość połkniętej dawki BDP jest szybko metabolizowana podczas pierwszego przejścia przez wątrobę.¹³

Metabolizm beklometazonu dipropionianu przebiega głównie za pośrednictwem esteraz, które są obecne w większości tkanek organizmu. Głównym produktem metabolizmu jest aktywny metabolit – beklometazonu 17-monopropionian (B17MP). Powstają również mniej istotne, nieaktywne metabolity:¹⁴

• Beklometazonu 21-monopropionian (B-21-MP)
• Beklometazon (BOH)

¹⁴

Te dodatkowe metabolity mają niewielki udział w ogólnoustrojowym narażeniu organizmu na lek.¹⁴

Eliminacja

Wydalanie beklometazonu dipropionianu i beklometazonu 17-monopropionianu charakteryzuje duży klirens osoczowy, wynoszący odpowiednio 150 i 120 l/h.¹⁵ Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi:¹⁵

• 0,5 h dla beklometazonu dipropionianu
• 2,7 h dla beklometazonu 17-monopropionianu

¹⁵

Beklometazonu dipropionian jest wydalany głównie z kałem w postaci polarnych metabolitów.¹⁶ Po doustnym podaniu beklometazonu dipropionianu znakowanego trytem, około 60% dawki było wydalane z kałem w ciągu 96 godzin, głównie w postaci wolnych i sprzężonych, polarnych metabolitów.¹⁶

Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów z moczem jest minimalne.¹⁷ Około 12% dawki jest wydalane z moczem w postaci wolnych i sprzężonych, polarnych metabolitów.¹⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Nie prowadzono szczegółowych badań farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby.¹⁹ Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany z udziałem esteraz obecnych w soku jelitowym, surowicy, płucach i wątrobie do bardziej polarnych produktów (beklometazonu 21-monopropionian, beklometazonu 17-monopropionian i beklometazon), nie należy spodziewać się, aby zaburzenia czynności wątroby istotnie wpływały na farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu.¹⁹

Z kolei beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów nie wykryto w moczu, dlatego nie należy spodziewać się zwiększenia ogólnoustrojowego narażenia na ten lek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁰

Dzieci i młodzież

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u dzieci i młodzieży wykazano pewne różnice w porównaniu do dorosłych. W przypadku młodzieży w wieku 12-17 lat, preparaty złożone zawierające beklometazonu dipropionian i formoterol nie były biorównoważne w stosunku do tych samych substancji podawanych osobno.²¹

W przypadku braku zastosowania komory inhalacyjnej, u młodzieży obserwowano niższe maksymalne stężenie w osoczu beklometazonu 17-monopropionianu w porównaniu do osobnego podawania składników.²²

W badaniach przeprowadzonych u dzieci w wieku 5-11 lat, również wykazano, że preparaty złożone nie były biorównoważne w stosunku do osobnego podawania substancji czynnych. Wyniki wskazują na niższe AUC0-t i maksymalne stężenie w osoczu kortykosteroidu w preparacie złożonym w porównaniu z osobnym połączeniem składników.²³

Interakcje farmakokinetyczne

W przypadku preparatów złożonych zawierających beklometazonu dipropionian i formoterol, nie zaobserwowano dowodów na występowanie interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych (ogólnoustrojowych) między tymi dwiema substancjami czynnymi.²⁴

Wpływ komory inhalacyjnej

Stosowanie komory inhalacyjnej, takiej jak AeroChamber Plus, wpływa na farmakokinetykę beklometazonu dipropionianu. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników wykazano, że w porównaniu do standardowych inhalatorów, stosowanie spejsera AeroChamber Plus zwiększa dostarczanie do płuc aktywnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu o 41%.²⁵ Całkowite narażenie ogólnoustrojowe było zmniejszone o 10% dla beklometazonu 17-monopropionianu i zwiększone dla niezmienionego beklometazonu dipropionianu.²⁵

Depozycja w płucach

Badania depozycji beklometazonu dipropionianu w płucach wykazały różnice zależne od stanu pacjenta. U pacjentów ze stabilną POChP średnio 33% dawki nominalnej osadza się w płucach, w porównaniu do 34% u osób zdrowych i 31% u pacjentów z astmą.²⁶ Stężenia w osoczu beklometazonu 17-monopropionianu były porównywalne pomiędzy tymi trzema grupami w ciągu 24 godzin po inhalacji. Jednakże całkowite stężenie beklometazonu dipropionianu było większe u pacjentów chorych na POChP w porównaniu z pacjentami chorymi na astmę i zdrowymi ochotnikami.²⁷

Porównanie postaci farmaceutycznych

W badaniach porównujących właściwości farmakokinetyczne różnych postaci farmaceutycznych beklometazonu dipropionianu wykazano istotne różnice. Porównując aerozol inhalacyjny w postaci proszku do inhalacji z analogicznym produktem leczniczym w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym, zaobserwowano, że beklometazonu dipropionian był szybko wchłaniany i metabolizowany, osiągając maksymalne stężenie Cmax po 5 minutach od podania dawki dla obu produktów, jednak było ono większe (+68%) w przypadku proszku do inhalacji.²⁸ Wartość AUCt była około 3 razy większa po podaniu wziewnym produktu w postaci proszku do inhalacji, w porównaniu do wartości AUCt dla produktu w postaci roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym.²⁹

Z kolei stężenie beklometazonu 17-monopropionianu w osoczu było mniejsze (Cmax -49% oraz AUCt -29%) po podaniu wziewnym proszku do inhalacji niż roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym.³⁰

W badaniach z użyciem blokady węglem aktywnym, które wykluczały możliwość wchłaniania leku z przewodu pokarmowego, produkty w postaci proszku do inhalacji i roztworu w ciśnieniowym aerozolu inhalacyjnym okazały się równoważne pod względem wartości parametru AUCt, w odniesieniu zarówno do beklometazonu 17-monopropionianu, jak i do formoterolu.³¹

Właściwości farmakokinetyczne formoterolu

W preparatach złożonych beklometazon często występuje w połączeniu z formoterolem – długo działającym β2-agonistą. Poniżej przedstawiono właściwości farmakokinetyczne formoterolu, który jest składnikiem wielu leków zawierających beklometazon.

Wchłanianie formoterolu

Po podaniu wziewnym, formoterol jest wchłaniany zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Część dawki połkniętej podczas inhalacji z użyciem inhalatora z dozownikiem (MDI) może wynosić od 60% do 90% całkowitej dawki.³² Co najmniej 65% połkniętej dawki wchłania się z przewodu pokarmowego.³³

Maksymalne stężenie formoterolu w osoczu osiągane jest szybko – w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym.³⁴ Wchłanianie formoterolu przebiega liniowo po podaniu wziewnym dawek od 12 do 96 μg formoterolu fumaranu.³⁵

Dystrybucja formoterolu

Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, z czego 34% wiąże się z albuminami.³⁶ W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania.³⁷

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest intensywnie metabolizowany, głównie poprzez bezpośrednie wiązanie z grupą hydroksylofenolową. Produkt wiązania z kwasem glukuronowym jest nieaktywny.³⁸

Drugim w kolejności procesem biotransformacji jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z grupą 2′-hydroksylofenolową. W procesie O-demetylacji formoterolu uczestniczą izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9.³⁹ Wydaje się, że głównym miejscem przemian metabolicznych jest wątroba.⁴⁰ Formoterol w stężeniach mających znaczenie lecznicze nie hamuje aktywności enzymów CYP450.⁴¹

Eliminacja formoterolu

Skumulowane wydalanie formoterolu z moczem po podaniu wziewnym pojedynczej dawki za pomocą inhalatora proszkowego (DPI) zwiększało się liniowo dla dawek od 12 do 96 μg.⁴² Średnio, wydalane było odpowiednio 8% i 25% dawki formoterolu niezmienionego i dawki całkowitej.⁴³

Na podstawie pomiaru stężeń w osoczu, mierzonych u 12 zdrowych ochotników po podaniu wziewnym pojedynczej dawki wynoszącej 120 μg, ustalono, że średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 10 godzin.⁴⁴ Z kolei po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 2 do 3 godzin.⁴⁵

Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% dawki leku w postaci niezmienionej wydalonego z moczem.⁴⁶ Względny stosunek obu enancjomerów nie zmieniał się w zakresie badanych dawek i nie stwierdzono dowodów na zwiększoną kumulację jednego enancjomeru względem drugiego po podaniu dawek wielokrotnych.⁴⁷

Po podaniu doustnym (40 do 80 μg) leku zdrowym ochotnikom, 6% do 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem; do 8% dawki wydalane było w postaci glukuronidu.⁴⁸ W sumie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część dawki jest wydalana z kałem.⁴⁹ Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.⁵⁰

Farmakokinetyka formoterolu w szczególnych grupach pacjentów

Nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek, jednak ze względu na to, że formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu w wątrobie, można spodziewać się zwiększonej ekspozycji na lek u pacjentów z ciężką marskością wątroby.⁵¹

Badania porównawcze preparatów złożonych

W badaniach farmakokinetycznych porównujących właściwości preparatów złożonych zawierających beklometazonu dipropionian i formoterol z tymi samymi substancjami podawanymi oddzielnie, zaobserwowano pewne różnice w farmakokinetyce aktywnych składników.

W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawano pojedynczą dawkę produktu złożonego (4 inhalacje po 100+6 mikrogramów) lub pojedynczą dawkę beklometazonu dipropionianu CFC (4 inhalacje po 250 mikrogramów) i formoterolu HFA (4 inhalacje po 6 mikrogramów), pole pod krzywą AUC dla beklometazonu 17-monopropionianu oraz jego maksymalne stężenie w osoczu były odpowiednio o 35% i 19% mniejsze po podaniu produktu złożonego niż po podaniu samego beklometazonu dipropionianu CFC.⁵² Z drugiej strony, szybkość wchłaniania po podaniu produktu złożonego była większa (0,5 h vs 2 h) w porównaniu do szybkości po podaniu samego beklometazonu dipropionianu CFC.⁵²

W przypadku formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu było podobne po jego podaniu w postaci preparatu złożonego, jak i po podaniu obu substancji oddzielnie, a całkowite narażenie ogólnoustrojowe było nieznacznie większe po podaniu produktu złożonego niż po podaniu obu substancji oddzielnie.⁵³