Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Acenokumarol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania acenokumarolu

Acenokumarol, substancja aktywna zawarta w produktach leczniczych Acenocumarol WZF oraz Sintrom, została poddana szeregowi badań przedklinicznych oceniających jej profil bezpieczeństwa. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję, potencjału mutagennego oraz rakotwórczego.¹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu jednorazowych dawek doustnych i/lub dożylnych, acenokumarol wykazał niski poziom toksyczności u myszy, szczurów i królików. Natomiast u psów obserwowano umiarkowaną do dużej toksyczność substancji.^{2 3}

W badaniach toksyczności przewlekłej, po wielokrotnym podaniu acenokumarolu, głównym narządem docelowym toksycznego działania okazała się wątroba. Dotyczy to nie tylko acenokumarolu, ale ogólnie pochodnych kumaryny. Stosowanie tych substancji w dawkach znacznie przekraczających zalecane dawki terapeutyczne może prowadzić do wystąpienia krwotoków.^{4 5}

Wpływ na reprodukcję i teratogenność

Dla acenokumarolu nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających jego wpływ na reprodukcję oraz potencjał teratogenny na modelach zwierzęcych. Jednakże znany jest mechanizm działania substancji, który może prowadzić do niekorzystnych skutków. Acenokumarol może interferować z czynnikami krzepnięcia zależnymi od witaminy K zarówno w łożysku, jak i po przejściu przez łożysko. Ta interferencja może powodować nieprawidłowości w rozwoju zarodka i płodu oraz być przyczyną krwotoków u noworodków. Zjawisko to obserwowano zarówno u zwierząt, jak i u ludzi.^{6 7}

Potencjał mutagenny

Ocena potencjału mutagennego acenokumarolu została przeprowadzona w różnych systemach badawczych in vitro. Badania na bakteriach i komórkach ssaków, w tym test naprawy DNA przeprowadzony na hepatocytach szczura, wykazały brak działania mutagennego acenokumarolu i/lub jego metabolitów.^{8 9}

W badaniu przeprowadzonym na ludzkich limfocytach in vitro zaobserwowano słabą aktywność mutagenną. Należy jednak podkreślić, że efektywne stężenia acenokumarolu używane w tym badaniu wynosiły ≥188 i ≥250 μg/ml (odpowiednio z lub bez aktywacji metabolicznej) i były 500-1000 razy wyższe od stężeń występujących w osoczu ludzkim podczas standardowej terapii acenokumarolem.^{10 11}

Potencjał rakotwórczy

Dla acenokumarolu nie przeprowadzono badań oceniających wpływ długotrwałej ekspozycji na substancję w okresie całego życia zwierząt.^{12 13}

Dostępne są natomiast dane dotyczące kumaryny (związku macierzystego dla pochodnych kumarynowych). Badania wykazały, że kumaryna podawana w dawkach znacznie przekraczających maksymalną tolerowaną dawkę (MTD) powodowała u szczurów zwiększenie częstości występowania nowotworów wątroby, nie wpływając na ich przeżycie. Efektu takiego nie zaobserwowano u myszy.¹⁴

W badaniach produktu Sintrom zaobserwowano, że kumaryna powodowała zwiększenie częstości występowania guzów płuc i łagodnych guzów wątroby u myszy oraz guzów wątroby i łagodnych guzów nerek u szczurów.¹⁵

Należy podkreślić, że indukowanie wątrobiaków przez antykoagulanty z grupy kumaryny u szczurów nie wskazuje na zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów u ludzi. Hepatotoksyczność kumaryny i jej pochodnych u szczurów jest związana z indukcją enzymatyczną oraz specyficznymi dla tych gryzoni szlakami metabolizmu kumaryny i/lub jej metabolitów.^{16 17}

Dodatkowo, w badaniach produktu Sintrom zaobserwowano, że guzy nerek występujące u samców myszy są działaniem specyficznym dla tego gatunku, co sugeruje, że obserwacje te mogą mieć ograniczoną istotność dla oceny ryzyka u ludzi.¹⁸

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące acenokumarolu wskazują na jego relatywnie niską toksyczność ostrą u większości badanych gatunków zwierząt, z wyjątkiem psów, u których obserwowano wyższą toksyczność. Głównym narządem docelowym toksycznego działania przy długotrwałej ekspozycji jest wątroba. Pomimo braku specyficznych badań teratogenności, znany mechanizm działania acenokumarolu sugeruje potencjalne ryzyko dla rozwoju płodu. Badania mutagenności nie wykazały istotnego potencjału genotoksycznego w stężeniach odpowiadających ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Obserwacje dotyczące potencjału rakotwórczego kumaryny (związku macierzystego) wskazują na specyficzny dla gatunku mechanizm działania, który prawdopodobnie nie przekłada się na zwiększone ryzyko nowotworowe u ludzi.^{19 20}