Właściwości farmakokinetyczne
Acenokumarol

Właściwości farmakokinetyczne acenokumarolu – wprowadzenie

Acenokumarol stanowi substancję czynną leków przeciwzakrzepowych, takich jak Acenocumarol WZF czy Sintrom. Jest to mieszanina racemiczna enancjomerów R(+) i S(-), przy czym enancjomer R(+) wykazuje znacznie większą aktywność przeciwzakrzepową. Właściwości farmakokinetyczne tej substancji obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostaną szczegółowo omówione poniżej.¹

Wchłanianie acenokumarolu

Acenokumarol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Co najmniej 60% podanej dawki przenika do krążenia ogólnego. Po podaniu pojedynczej dawki 10 mg, maksymalne stężenia we krwi, wynoszące 0,3±0,05 mg/ml (lub 0,3 0,05 mg/ml), są osiągane w ciągu 1 do 3 godzin. Warto podkreślić, że maksymalne stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą stężeń we krwi (AUC) wykazują proporcjonalność do wielkości dawki w zakresie od 8 do 16 mg.²³

Istotną kwestią z klinicznego punktu widzenia jest brak możliwości ustalenia korelacji pomiędzy stężeniami acenokumarolu w osoczu a określonym stężeniem protrombiny. Wynika to z dużych różnic w stężeniach leku we krwi obserwowanych u różnych pacjentów, co potwierdza konieczność indywidualnego monitorowania terapii.⁴⁵

Dystrybucja acenokumarolu w organizmie

Po wchłonięciu większość podanego acenokumarolu znajduje się w osoczu, gdzie 98,7% leku wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Ta wysoka frakcja wiązania z białkami ma istotne znaczenie dla właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych substancji.⁶⁷

Objętość dystrybucji acenokumarolu różni się w zależności od enancjomeru. Dla enancjomeru R(+) pozorna objętość dystrybucji wynosi 0,16-0,18 l/kg, natomiast dla enancjomeru S(-) jest nieco większa i wynosi 0,22-0,34 l/kg. Te różnice mogą mieć znaczenie dla efektów farmakologicznych substancji, zwłaszcza biorąc pod uwagę różną aktywność przeciwzakrzepową obu enancjomerów.⁸⁹

Z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii istotny jest fakt, że acenokumarol przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka kobiet karmiących piersią. W przypadku mleka ilości te są bardzo małe i nie można ich wykryć za pomocą standardowych metod analitycznych, jednakże ze względów bezpieczeństwa wymaga to uwagi w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących.¹⁰¹¹

Metabolizm acenokumarolu

Główne szlaki metaboliczne

Acenokumarol podlega wielokierunkowemu metabolizmowi w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:¹²¹³

• Hydroksylację – prowadzącą do powstania pochodnych 6- i 7-hydroksylowych enancjomerów acenokumarolu, przede wszystkim przy udziale enzymu CYP450 2C9
• Redukcję grupy karbonylowej – skutkującą powstaniem dwóch różnych metabolitów zawierających grupę metylohydroksylową
• Redukcję grupy nitrowej – prowadzącą do powstania metabolitu z grupą aminową

¹⁴¹⁵

Enzymy uczestniczące w metabolizmie

W metabolizmie acenokumarolu uczestniczą głównie enzymy z rodziny cytochromu P450. Poza wspomnianym CYP450 2C9, który odgrywa kluczową rolę w metabolizmie obu enancjomerów, w przypadku metabolizmu enancjomeru R(+) istotne znaczenie mają również enzymy CYP1A2 i CYP2C19.¹⁶¹⁷

Aktywność metabolitów

Istotnym aspektem metabolizmu acenokumarolu jest fakt, że żaden z powstających metabolitów nie ma udziału w działaniu przeciwzakrzepowym leku macierzystego u ludzi. Jest to znacząca różnica w porównaniu z wynikami badań na zwierzętach, gdzie wszystkie zidentyfikowane metabolity wykazują aktywność przeciwzakrzepową.¹⁸¹⁹

Zmienność genetyczna a metabolizm acenokumarolu

Odpowiedź na terapię acenokumarolem może charakteryzować się znaczną zmiennością międzyosobniczą ze względu na polimorfizm genetyczny enzymu CYP2C9, który jest obserwowany u około 14% populacji.²⁰²¹

Warianty genetyczne CYP2C9, szczególnie CYP2C9*2 i CYP2C9*3, występują z różną częstością w różnych grupach etnicznych. U osób rasy kaukaskiej allele te występują z częstością odpowiednio 12% i 8%. Natomiast u pacjentów rasy czarnej ich częstość jest znacznie mniejsza – CYP2C9*2 wynosi 1-4%, a CYP2C9*3 0,5-2,3%. W populacji japońskiej obserwowano jeszcze mniejsze częstości – 0,1% dla CYP2C9*2 i 1-6% dla CYP2C9*3.²²

U pacjentów z co najmniej jednym wariantem alleli CYP2C9 obserwuje się zmniejszony klirens S-acenokumarolu, co ma istotne implikacje kliniczne, gdyż dawka podtrzymująca acenokumarolu różni się w zależności od genotypu.²³

Zależność między genotypem CYP2C9 a dawką podtrzymującą acenokumarolu

²⁴

Powyższa tabela pokazuje wyraźną zależność między genotypem CYP2C9 a wymaganą dawką podtrzymującą acenokumarolu. Pacjenci z genotypem CYP2C9*3 wymagają średnio o około 36% mniejszej dawki tygodniowej (11,0 mg/tydzień) w porównaniu z pacjentami z genotypem CYP2C9*1 (17,1 mg/tydzień). Również zakres dawkowania jest węższy u pacjentów z genotypem CYP2C9*3 (2,3-22 mg/tydzień) w porównaniu z genotypem CYP2C9*1 (2,3-61 mg/tydzień).²⁵

Eliminacja acenokumarolu

Okres półtrwania i klirens

Okres półtrwania acenokumarolu w osoczu wynosi 8 do 11 godzin. Klirens osoczowy po podaniu doustnym sięga do 3,65 l/kg (lub 3,65 l/h według charakterystyki produktu Sintrom). Na uwagę zasługuje fakt, że całkowity osoczowy klirens enancjomeru R(+) acenokumarolu, który wykazuje znamiennie większą aktywność przeciwzakrzepową, jest znacznie mniejszy od klirensu enancjomeru S(-).²⁶²⁷

Drogi wydalania

W postaci niezmienionej wydalana jest jedynie niewielka część acenokumarolu – około 0,12 do 0,18% podanej dawki jest wydalane w moczu. Kumulacyjne wydalanie w moczu acenokumarolu i jego metabolitów w ciągu tygodnia sięga do 60% podanej dawki, natomiast z kałem wydalane jest około 29% dawki. Dane te wskazują, że eliminacja acenokumarolu zachodzi głównie drogą nerkową, po uprzedniej biotransformacji w wątrobie.²⁸²⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów powyżej 70. roku życia obserwowano większe stężenia acenokumarolu w osoczu zapewniające uzyskanie oczekiwanego stężenia protrombiny w porównaniu z młodszymi pacjentami, mimo stosowania takich samych dawek leku. Wskazuje to na zmienioną farmakokinetykę acenokumarolu w tej grupie wiekowej i sugeruje potrzebę szczególnej ostrożności przy dawkowaniu.³⁰³¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Brak jest szczegółowych danych klinicznych dotyczących farmakokinetyki acenokumarolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę wydalanie acenokumarolu z moczem, nie można wykluczyć możliwości kumulacji jego metabolitów u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek stosowanie acenokumarolu jest przeciwwskazane, natomiast u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności.³²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności nerek, brak jest szczegółowych danych klinicznych dotyczących farmakokinetyki acenokumarolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę metabolizm acenokumarolu i możliwe osłabienie aktywności enzymów CYP2C9, CYP1A2 i CYP3A4 u tych pacjentów, istnieje prawdopodobieństwo, że klirens acenokumarolu może być zmniejszony. W związku z tym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stosowanie acenokumarolu jest przeciwwskazane, a u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby należy zachować ostrożność.³³