Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Zylena 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Zylena

Badania przedkliniczne nad olanzapiną, substancją czynną preparatu Zylena, obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa farmakologicznego, które mają kluczowe znaczenie dla oceny profilu bezpieczeństwa leku przed wprowadzeniem do badań klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i karcynogennego olanzapiny.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej, olanzapina wykazywała typowe dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni po podaniu doustnym. Obserwowano charakterystyczne reakcje obejmujące zmniejszenie aktywności, śpiączkę, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) została określona na poziomie około 210 mg/kg masy ciała u myszy oraz 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

W przypadku psów, zwierzęta te tolerowały pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała bez odnotowanych przypadków śmiertelnych. U psów wystąpiły kliniczne objawy, takie jak: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic i jadłowstręt. Z kolei u małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała prowadziły do prostracji, a wyższe dawki powodowały zaburzenia świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt: u myszy (badania do 3 miesięcy), u szczurów oraz psów (badania do 1 roku). Główne obserwowane objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, działanie antycholinergiczne oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie badań zaobserwowano rozwój tolerancji na działanie hamujące czynność ośrodkowego układu nerwowego. Przy stosowaniu dużych dawek olanzapiny wskaźniki wzrostu zwierząt były zmniejszone.⁴

U szczurów odnotowano odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny, które obejmowały zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Wpływ olanzapiny na parametry hematologiczne był obserwowany u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów odnotowano niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Jednak istotne jest, że nie uzyskano dowodów na działanie cytotoksyczne wobec szpiku kostnego.⁶

U kilku psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, trombocytopenia lub niedokrwistość. W tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, u psów z cytopenią nie stwierdzono negatywnego wpływu na progenitorowe i proliferujące komórki szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad toksycznym wpływem olanzapiny na reprodukcję wykazały, że substancja ta nie wywiera działania teratogennego. Zaobserwowano jednak inne efekty związane z reprodukcją:⁸

• U szczurów sedacja objawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się
• Cykle płciowe u szczurów były zaburzone po dawce 1,1 mg/kg masy ciała (co odpowiada trzykrotności dawki maksymalnej u człowieka)
• Parametry reprodukcyjne u szczurów ulegały zaburzeniu po dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka)
• U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę obserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa

⁹

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania wykazały, że olanzapina nie posiada potencjału mutagennego ani klastogennego. Weryfikacji dokonano za pomocą pełnego zakresu testów standardowych, takich jak testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy przeprowadzone na ssakach, zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Działanie rakotwórcze

Badania karcynogenności przeprowadzone na myszach i szczurach pozwoliły stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego. Jest to istotny element bezpieczeństwa farmakologicznego, szczególnie w kontekście potencjalnego długotrwałego stosowania leku u pacjentów.¹¹

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa przedklinicznego

Dane przedkliniczne dotyczące olanzapiny, substancji czynnej preparatu Zylena, wskazują na typowy dla neuroleptyków profil bezpieczeństwa farmakologicznego. Obserwowane działania toksyczne wiązały się głównie z wpływem na ośrodkowy układ nerwowy, układem cholinergicznym oraz parametrami hematologicznymi. Ustalony profil bezpieczeństwa obejmuje brak potencjału teratogennego, mutagennego i karcynogennego, co stanowi istotny element oceny bezpieczeństwa leku przed zastosowaniem u ludzi. Zaobserwowane skutki uboczne były w większości zależne od dawki i odwracalne po zaprzestaniu podawania substancji.¹²